一种制备氨噻肟酸的方法技术

一种制备氨噻肟酸的方法，依次包括肟化反应、肟化产物的甲基化反应、甲基化反应产物的卤化反应、卤化产物的环合反应、环合产物的水解反应得到氨噻肟酸粗品，然后进行精制。本发明专利技术在生产步骤中大量采用了相转移催化技术，大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。总收率可以达到８８％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，即(2)-2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑)-4 -乙酸的制备工艺。
技术介绍
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，20世纪80年代中期发现氨噻肟酸类化合物 合成的头孢菌素具有令人瞩目的抗菌活性，毒副作用小。据此氨噻膀酸类化合物作为 抗生素侧链倍受青睐。例如头孢噻肟、头孢他美(酯)、头孢三嗪、头孢地嗪等。头孢类 抗生素的巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展。氨噻肟酸主要用于生产 AE-活性酯，进而生产头孢菌素类半合成抗生素,部分产品出口，是非常具有发展前景 的高附加值的医药中间体之一。但国内现有的生产工艺存在反应步骤多、周期长、三 废多和收率低等缺点。本专利技术所揭示的氨噻肟酸生产工艺大量采用了相转移催化技术 大大縮短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的 工业价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种可以縮短工艺步骤，简化操作，缩短反应 周期，降低生产成本的氨噻肟酸的制备方法。本专利技术制备氨噻肟酸的方法，其特征在于包括如下步骤(1) 乙酰乙酸乙酯与肟化剂在介质中进行肟化反应，反应温度0 5t:，反应时间1 6小时，其中肟化剂为亚硝酸钠加硫酸，质量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸钠硫 酸:水=1: 0.5 1: 0.5 1.0: 1 3，月亏化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的1.0-2.0倍;(2) 乙酰乙酸乙酯肟化产物在溶剂中，在相转移催化剂作用下，与甲基化试剂硫 酸二甲酯进行甲基化反应，得到2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，反应体系PH-7 9， 反应温度10 4(TC，反应时间1 3小时，所述相转移催化剂可以是四甲基氯化铵、四 丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.5% 10%，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯质量的 0.9~2.0倍；(3) 将溴素或溴素与氯气的混合物通入到溶解在适宜溶剂体系中的2 -甲氧基亚 胺乙酰乙酸乙酯，得到卤化产物，反应温度0 5(TC,反应时间1 5小时；(4) 在0 4(TC，卤化产物与硫脲在溶剂和相转移催化剂作用下反应1 8小时，选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠调体系PH值到5 7，得环合产物氨噻肟 酸甲酯，硫脲和醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯质量的0.5 0.8倍和1 1.5倍，所述 相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇， 用量为乙酰乙酸乙酯质量用量的0.5% 5%，所述溶剂为体积比为1: 1 2的甲醇、 乙醇、乙腈或丙酮的水溶液,用量为乙酰乙酸乙酯质量的2.5 7倍；(5) 将氨噻肟酸甲酯在碱性条件下，并在相转移催化剂催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，质量比为氨噻肟酸甲酯: 碱水=1: 0.4 1: 2 6，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为水量的1 20%0。(6) 将氨噻肟酸粗品溶解在适宜的溶剂中，加热回流1 6小时，降温抽滤即得氨噻肟酸精制产品，质量比氨噻肟酸粗品溶剂=1: 2 8，所述适宜溶剂选用丙酮、 乙睛、甲醇、乙醇或是它们的混合物。步骤(1)所述的介质为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为l: 0.5 1，介质总量为乙酰乙酸乙酯质量的2 5倍。步骤(2)所述的溶剂为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积 配比为l: 0.5 1.5，溶剂总量为乙酰乙酸乙酯质量的2 5倍。步骤(3)可以全部采用溴素反应，卤化产物为4-溴-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，溴素用量一般为乙酰乙酸乙酯质量的0.8 1.5倍。可以用氯气替代全部或部分溴素反应，氯气用量为乙酰乙酸乙酯质量的0 0.6倍。全部采用氯气时，卤化产物为4-氯-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯；采用氯气与溴素混合物反应时，卤化产物为4-溴-2-甲氧基 亚胺乙酰乙酸乙酯与4-氯-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯的混合物。步骤(3)所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛或其混合物。本专利技术的优点采用了相转移催化技术大大縮短了工艺步骤，简化了操作，縮短 了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。总收率可以达到88%以上，大 大高于目前已有工艺的报道值。 具体实施例方式下面是本专利技术的非限定实施的具体实例-实施例1:第一步在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0 5。C条件 下，滴加由48L98W硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时， 用200 L二氯甲烷萃取三次。第二步将第一步所得二氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钠 和2. 04kg四丁基溴化铵的水溶液600L(含四丁基溴化铵1. 0 kg)，滴加151. 2kg硫酸 二甲酯，控制反应温度在10 2(TC, 2h滴加完毕，滴完后再反应3h。反应完毕后，静 置分层，有机层用无水硫酸钠干燥。第三步将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0 1(TC， 3h内通入 89.46kg氯气，氯气通完后继续反应lh，反应完毕后用水洗涤反应液，分液，再用二 氯甲烷萃取水层，合并有机相，用2M碳酸钠溶液调PH至7，减压蒸除溶剂二氯甲烷。第四步，在反应釜中加入体积比为1:1的甲醇水溶液500L，加入硫脲80 kg、醋 酸钠180 kg和相转移催化剂四丁基溴化铵1.0 kg，待完全溶清后，于5 1(TC滴加第 三步产品，3 3.5h加完，滴加完后再保温反应2h，过滤得四步产品。第五步将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调PH至9，并在四丁基溴化铵(0.8 kg)催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，收率在95%。第六步将氨噻肟酸粗品溶解在甲醇中，加热回流4小时，降温过滤即得氨噻肟酸精制产品，纯度99.43%，收率91.5%，熔点在161 163°C。 实施例2:第一步在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0 5。C条件下，滴加由48L98X硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时， 用200 L二氯甲烷萃取三次。第二步将第一步所得二氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钾 和3kg苄基三甲基氯化铵的水溶液600L，滴加151.2kg硫酸二甲酯，控制反应温度在 10 2(TC， 2h滴加完毕，滴完后再反应2h。反应完毕后，静置分层，有机层用无水硫 酸镁干燥。第三歩将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0 1(TC， 3h内滴加 40 kg溴素，同时通入60.46kg氯气，氯气通完后继续反应2h，反应完毕后用水洗潘 反应液，分液，再用二氯甲烷那萃取水层，合并有机相，用2%碳酸氢钠溶液调PH至 7，减压蒸除溶剂二氯甲烷。第四步，在反应釜中加入体积比为1:2的甲醇水溶液600L，加入硫脲80 kg、醋 酸钠180 kg和相转移催化剂苄基三甲基溴化铵1.0 kg,待完全溶清后，于10 16'C滴 加三步产品，2 2.5h加完，滴加完后再保温反应2h，过滤得四步产品。第五步将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调PH至9，并在苄基三甲基溴化 铵(l.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备氨噻肟酸的方法，其特征在于包括如下步骤：（１）乙酰乙酸乙酯与肟化剂在介质中进行肟化反应，反应温度０～５℃，反应时间１～６小时，其中肟化剂为亚硝酸钠加硫酸，质量比为：乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸钠∶硫酸∶水＝１∶０．５～１∶０．５～１ ．０∶１～３，肟化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的１．０～２．０倍；（２）乙酰乙酸乙酯肟化产物在溶剂中，在相转移催化剂作用下，与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到２－甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，反应体系ＰＨ＝７～９，反应温度１０～４０ ℃，反应时间１～３小时，所述相转移催化剂可以是四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的０．５％～１０％，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯质量的０．９～２．０倍；（ ３）将溴素或溴素与氯气的混合物通入到溶解在适宜溶剂体系中的２－甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，得到卤化产物，反应温度０～５０℃，反应时间１～５小时；（４）在０～４０℃，卤化产物与硫脲在溶剂和相转移催化剂作用下反应１～８小时，选用碳酸钾、碳酸 钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠调体系ｐＨ值到５～７，得环合产物氨噻肟酸甲酯，硫脲和醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯质量的０．５～０．８倍和１～１．５倍，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为乙酰乙酸乙酯质量用量的０．５％～５％，所述溶剂为体积比为１∶１～２的甲醇、乙醇、乙腈或丙酮的水溶液，用量为乙酰乙酸乙酯质量的２．５～７倍；（５）将氨噻肟酸甲酯在碱性条件下，并在相转移催化剂催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即 得到氨噻肟酸粗品，质量比为：氨噻肟酸甲酯∶碱∶水＝１∶０．４～１∶２～６，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为水量的１～２０‰。（６）将氨噻肟酸粗品溶解在适宜的溶剂中，加热回流１～６ 小时，降温抽滤即得氨噻肟酸精制产品，质量比：氨噻肟酸粗品∶溶剂＝１∶２～８，所述适宜溶剂选用丙酮、乙睛、甲醇、乙醇或是它们的混合物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑庚修，刘承平，王世喜，周文峰，孙滨，司志星，
申请(专利权)人：山东金城医药化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]