胰高血糖素受体拮抗剂化合物、含有这种化合物的组合物以及使用方法技术

本申请公开了取代芳基及杂芳基衍生物。所述化合物可用于治疗２型糖尿病及相关病况。本申请还包括药物组合物及治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素受体拮抗剂化合物、 含有这种化合物的组合物以及使用方法专利技术背景本专利技术涉及取代的芳基及杂芳基衍生物、含有这种化合物的组合物以及各种与2型糖尿病及相关病况有关的治疗方法。糖尿病是指 一种来源于多重病因因素的疾病过程以及其特征在于 在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间葡萄糖给药后血浆葡萄 糖的水平升高(高血糖症)。Frank糖尿病(例如，在禁食状态下血糖 水平>126 mg/dL)与增加的及过早的心血管发病及死亡有关，并且直 接地及间接地涉及各种代谢状况，包括脂质、脂蛋白及载脂蛋白代谢 的改变。患有非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的病人，大约95%的 糖尿病患者，常常表现出血清脂质水平升高，例如胆固醇及甘油三酯， 并且具有差的血液-脂质分布，具有高水平的LDL-胆固醇以及低水平 HDL-胆固醇。那些罹患2型糖尿病的患者因此处于产生大血管及孩支血 管并发症的高风险下，包括冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压 (例如，在休息状态下血压>130/80 mmHg)、肾病、神经病以及碎见网 膜病。患有2型糖尿病的病人与非糖尿病病人相比特征性i也显示出升高 的血浆胰岛素水平；这些病人在主要的胰岛素-壽t感组织(肌肉、肝脏 及脂肪组织)中已经形成对葡萄糖及脂质代谢的胰岛素刺激的抗性。 因此，2型糖尿病，至少在所述疾病自然发展的早期的特征主要在于 胰岛素抵抗，而不是在于胰岛素产生的减少，导致不充分吸收，葡萄 糖在肌肉中的氧化及存储、在脂肪组织中的脂解作用的不适当抑制、 以及肝脏的过量葡萄糖产生及分泌。对胰岛素的敏感度降低的净效果 即是在血液中循环的胰岛素的高水平，而没有适当减少血浆葡萄糖(高 血糖症)。高胰岛素血症是一种产生高血压的风险因素以及还可导致 血管疾病。胰高血糖素用作削弱胰岛素抑制肝脏葡糖异生的效力的主要调控 激素以及其通常是通过胰岛中的a-细胞响应于血糖水平的降低而分泌。所述激素结合至肝细胞中的特定受体，这触发糖原分解以及经由cAMP-介导的活动的葡糖异生的增加。这些响应生成葡萄糖(例如， 肝脏的葡萄糖产生)，从而通过防止血糖水平显著下降而帮助保持血 糖正常。除了升高的循环胰岛素水平之外，2型糖尿病具有升高的血 浆胰高血糖素水平以及增加的肝脏葡萄糖产生速率。胰高血糖素拮抗 剂可用于改进肝脏的胰岛素响应、降低糖原分解及葡糖异生的速率以 及降低导致血浆葡萄糖水平降低的肝脏葡萄糖排出速率。专利技术概述本专利技术涉及式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A选自6-10元芳基及5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4 个杂原子，其中0-2个是O或S原子，以及其中0-4个是N;Y存在或不存在，以及当存在时，表示O、 S、 NH或CH2;X存在或不存在，以及当存在时，表示O或CIV，每个R'是H或者选自(a) 卣素、OH、 C02R4、 SOpR5、 CN、 N〇2 C(0)NR6R7或NR6R7;(b) Cw。烷基、C(0)C^6烷基或OCw烷基，所述烷基部分任选被 以下基团取代(1) 1-5个卤素基团，至多全卤代，以及1-2个选自OH、 C02R4、 SOpR5、 CN、 N02 C(0)NR6R7、 NR6R7和任选被l隱3个卣素 基团及l-2个选自OH、 Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、 OCw烷基及 O卣代C,.3烷基的基团取代的苯基的基团；(c) 6-10元芳基或芳氧基基团，所述基团任选被1-3个卣素基团 以及l-2个选自OH、 C,.3烷基、卣代Cw烷基、CN、 OC,.3烷基及0 卣代C^烷基的基团取代；尺2是Cw。烷基或任选被1-3个选自以上(a)、 (b)及(c)的基团取代的芳基；R 表示CH2CH2C02R4、 CH2CH(OH)C〇2R4、 CH2CF2C02R4或5國四 唑基；R"是H或Cw烷基，以及R5表示选自C"1()烷基、芳基或Ar-C^。烷基的成员，所述CV,。烷 基、芳基以及Ar-Cw。烷基任选被1-3个面素基团取代； W和R7每个独立地表示H或Cw烷基，R8选自H、 OH、 Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、 OCw烷基及O 卤代Cw烷基，以及 p是0、 1或2。专利技术详述在此使用以下定义的术语详细描述本专利技术，除非另作说明。 "烷基"，以及其他具有前缀"烷"的基团，例如烷氧基、烷酰基 等等，是指含有所标明数目的碳原子的碳链，其可以是直链的、支链 的、或环状的、或者它们的组合。如果没有指定数目，则以1-10个碳 原子指直链的或支链的烷基基团。烷基基团的例子包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、仲-及叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基等等。环烷基是烷基的子集；如果没有指定原子数目，则是指3-10 个碳原子形成1-3个稠合碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等等。"芳基，，(Ar)意指含有6-12个碳原子的单-及二环芳香环。芳基 的例子包括苯基、萘基、茚基等等。"芳基"还包括稠合至芳基基团 的单环。例子包括四氢萘基、茚满基等等。"杂芳基"(HAR)意指含有至少一个选自O、 S及N的杂原子， 除非另作说明，的单-或二环芳香环或者环系，其中每个环含有5-6个 原子。例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、。恶 峻基、。恶二峻基、蓉二峻基、p塞唾基、。米哇基、三唑基、四唑基、p夫 喃基、三。秦基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯 并p塞唾基、苯并咪峻基、苯并p夫喃基、苯并p塞吩基、呋喃并(2,3-b)吡 啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等等。杂芳基还包括稠合至杂环的 芳香族杂环基团，所述杂环是非芳香族的或者部分芳香族的，以及稠合至环烷基环的芳香族杂环基团。杂芳基还包括带电形式的这些基团，例如，吡啶4翁。"杂环基"(Hetcy)意指含有至少一个选自N、 S及0的杂原子 的单-及二环的饱和环以及环系，所述环的每个具有3-10个原子，其 中连结点可以是碳或氮。"杂环基"的例子包括吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氲呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯丙噁嗪基、四氢 喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基，等等。所述术语还包括部分不 饱和的单环，其不是芳香族的，例如经由氮连接的2-或4-吡咬酮或者 N-取代的-(lH，3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。杂环基还包括带 电形式的这些结构部分，例如，哌啶4翁。 "卤素，，包括氟、氯、溴以及碘。 在一个方面，本专利技术涉及式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环A选自6-10元芳基及5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4 个杂原子，其中0-2个是O或S原子，以及其中0-4个是N;Y存在或不存在，以及当存在时，表示O、 S、 NH或CH2;X存在或不存在，以及当存在时，表示0或CH2;每个W是H或者选自(a) 卣素、OH、 C02R4、 SOpR5、 CN、 N02 C(〇)NR6R7或NR6R7;(b) C屮烷基、C(0)CL6烷基或OCVe烷基，所述烷基部分任选被 以下基团取代(1)1-5由素基团，至多全卣代，以及l-2个选自OH、 C02R4、 SOpR5、 CN、 N02 C(0)NR6R7、 NR6R7和任选一皮1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：　　　　环Ａ选自：６－１０元芳基及５－１０元杂芳基，所述杂芳基含有１－４个杂原子，其中０－２个是Ｏ或Ｓ原子，以及其中０－４个是Ｎ；　　　　Ｙ存在或不存在，以及当存在时，表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ或ＣＨ↓［２］；　　　　Ｘ存在或不存在，以及当存在时，表示Ｏ或ＣＨ↓［２］；　　　　每个Ｒ↑［１］是Ｈ或者选自：　　　　（ａ）卤素、ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［５］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］　　Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；　　　　（ｂ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基或ＯＣ↓［１－６］烷基，所述烷基部分任选被以下基团取代：（１）１－５个卤素基团，至多全卤代，以及１－２个选自ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［５］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］　　Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和任选被１－３个卤素基团及１－２个选自ＯＨ、Ｃ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＮ、ＯＣ↓［１－３］烷基及Ｏ卤代Ｃ↓［１－３］烷基的基团取代的苯基的基团；　　　　（ｃ）６－１０元芳基或芳氧基基团，所述基团任选被１－３个卤素基团以及１－２个选自ＯＨ、Ｃ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＮ、ＯＣ↓［１－３］烷基及Ｏ卤代Ｃ↓［１－３］烷基的基团取代；　　　　Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－１０］烷基或任选被１－３个选自以上（ａ）、（ｂ）及（ｃ）的基团取代的芳基；　　　　Ｒ↑［３］表示ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］或５－四唑基；　　　　Ｒ↑［４］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基，以及　　　　Ｒ↑［５］表示选自Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基或Ａｒ－Ｃ↓［１－１０］烷基的成员，所述Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基以及Ａｒ－Ｃ↓［１－１０］烷基任选被１－３个卤素基团取代；　　　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，　　　　Ｒ↑［８］选自：Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＮ、ＯＣ↓［１－３］烷基及Ｏ卤代Ｃ↓［１－３］烷基，以及　　　　ｐ是０、１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁睿，ER帕米，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]