制备ＰＰＡＲδ的配体的方法和用于制备该配体的中间化合物技术

本发明专利技术涉及制备ＰＰＡＲδ的配体的方法和制备该配体的中间化合物。具体地说，本发明专利技术提供了制备式（Ⅰ）噻唑衍生物的方法，所述噻唑衍生物能激活人过氧化物酶体增殖物激活受体的δ亚型（ｈＰＰＡＲδ）。本发明专利技术还提供了用来制备上述式（Ⅰ）化合物的中间化合物：式（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅹ）、（Ⅺ）和（Ⅻ）化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备式(I)噻唑衍生物的方法，所述噻唑衍生物能激活 人过氧化物酶体增殖物激活受体的S亚型(hPPAR5)。本专利技术还涉及用来 制备上述式(I)化合物的中间化合物式(11)、 (IV)、 (X)、 (XI)和(XII)化合物。
技术介绍
特别是2-{2-甲基-4--1,3-噻唑-5-基} 甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸(下文中称之为"GW501516")等式(I)噻唑 衍生物在动物模型中对肥胖症显示出优异的治疗效果(Ce// 2003, 7W, 159)，并且在动物实验(尸rac. A^/. Jcac/. 2001， 9S, 5306)和临床试 验中通过有效增加高密度脂蛋白(HDL)和减少低密度脂蛋白(LDL) 证实了其在心血管病方面的有效性。制备所述物质的方法已在PCT公报 WO 01/00603Al、C77e附.2003, 73， 1517和C/zew. 2003,^,9116中公开，其中GW501516 (13)按下述反应图式(1)戶万示 制备。(4-巯基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(7)从起始原料4-羟基-3-甲基 苯乙酮(1 )经6歩合成；5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基)-苯基)噻唑(11 ) 由4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(8)经3步而制得；将化合物(7)与化合 物(11)在过量碳酸铯的存在下偶合以得到GW501516的甲酯(12)，然 后用1 N的氢氧化锂处理所述酯，得到GW501516。反应图式(1)作为一种可选择的GW501516的合成方法，如下述反应图式(2)所 示，公开了通过向邻甲酚(14)引入乙酸乙酯基团，将所得的化合物(15) 与磺酰氯反应，在酸性条件下用锡(Sn)还原所得的化合物(16)以形成(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(17)，将化合物(17)与5-氯甲基 _4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)和过量的碳酸铯一起反应以得到 GW501516的乙酯中间体(18)，并用1 W的氢氧化锂脱除中间化合物的 酯基，可以制得GW501516化合物(13)。 反应图式(2)作为另一种可选择的GW501516的合成方法，如下述反应图式(3) 所示，公开了通过将邻甲酚在溴存在下与硫氰酸钠反应，将所得的化合 物用氢化锂铝还原以形成4-巯基-2-甲基苯酚(20)，将化合物(20)依次 与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11 )和溴乙酸甲酯反应以制 得GW501516的乙酯中间体(12)，并用2 M的氢氧化锂脱除中间化合物 的酯基，可以制得GW501516化合物(13)反应图式(3)
技术实现思路
虽然已知上述化合物(13)在动物模型中治疗肥胖症以及在临床试 验中治疗与胆固醇代谢有关的疾病有优异的功效，但所述化合物的制造 方法并不令人满意，因而不具成本效益。也就是说，1) 反应图式(1)的制造方法由12步组成，并且其总产率低达2%。因此，由于它的产品得率太低，不适合将其用于工业。2) 反应图式(1)的制造方法包括三步在高温回流16小时的回流 歩骤，得到最终产物耗时长。3) 在反应图式(2)中所用的锡(Sn)粉对湿气非常不稳定，并且 锡是易燃金属，因此将其以工业规模使用是非常危险的。4) 在反应图式(2)中使用的过量的锡(Sn)粉可能导致环境污染。5) 在反应图式(3)中所用的溴(Br2)可能导致环境污染。6) 在反应图式(1)、 (2)或(3)中，化合物(11)与化合物(7)、(17)或(20)反应需要单独的另一个步骤，并且使用了过量 的非常规无机碱碳酸铯，反应时间也比较长。7) 在反应图式(1)或(2)中，用1 W氢氧化锂水解甲酯或乙酯 的歩骤需要约16小时的较长的反应时间，其产率低达60%。8) 在反应图式(1)、 (2)或(3)中，作为中间化合物得到的(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯或乙酯(7)、 (17)或4-巯基-2-甲基苯酚(20)不稳定，因此各化合物容易变为二硫化物，导 致总反应产率降低。在这种情况下，本领域需要能简便和低成本地制备上述化合物的新 方法。考虑到上述情况，本专利技术的专利技术人在制备下述式(1)化合物的方法 上进行了广泛的研究。结果，如下述反应图式所示，专利技术人发现通过将 式(II)化合物与式(III)的卤代乙酸烷基酯反应以形成式(IV)的化合 物，并将所得化合物水解，可以以高产率和高纯度制备所述化合物。<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 9</formula>其中，R,代表氢原子、卤素原子或CF3，R2代表氢原子、氟原子、氯原子、-(C,-Q)烷基、-0(d-C4)垸基、 -S(CrC4)垸基或-N(C,-C4烷基)2，R3代表具有诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等-(C,-C4) 烷基的羧基保护基，X代表卤素原子，m是0 4的整数，n是0 5的整数。本专利技术的一个目的是提供经由在反应中无需分离步骤的不稳定的中 间化合物以高产率在短时间内制备式(I)化合物的方法。本专利技术也提供了用来制备式(II)化合物的式(VI)化合物的制备方 法，所述方法包括将式(V)化合物与2-氯乙酰乙酸烷基酯反应。本专利技术进一步提供了用来制备式(II)化合物的式(VII)化合物的 制备方法，所述方法包括还原式(VI)化合物的酯部分。本专利技术进一步提供了用来制备式(II)化合物的式(VIII)化合物的 制备方法，所述方法包括向式(VII)化合物中引入对醇具有反应性的离 去基团。本专利技术进一步提供了制备式(X)化合物的方法，所述方法包括将式(IX)化合物与格氏试剂反应。本专利技术进一步提供了制备本专利技术的起始原料式(II)化合物的方法， 所述方法包括将式(X)化合物依次与有机金属试剂和硫(S8)反应以形成式(xi)和式(xn)化合物，并且在没有特定的有机碱或无机碱的情况下将它们与式(VIII)化合物反应。本专利技术进一步提供了式(11)、 (IV)、 (X)、 (XI)和(XII)的新化合物，所述的每一个化合物都可用作用于制备本专利技术的最终产物的中间化合<formula>formula see original document page 11</formula> X,代表离去基团。优选的是通常使用的离去基团，例如卤原子、甲烷磺酰基(MsO-)和对甲苯磺酰基(TsO-)。这里，卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中，优选的是卤素原子，特别优选的是氯原子、溴原子和碘原子。用X2表示的卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中，优选的是溴原子和碘原子。X3代表诸如氯原子或溴原子等形成格氏试剂的卤素原子。用于制备起始原料(II)的式(V)和式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）的过氧化物酶体增殖物激活受体的δ亚型的配体的方法，所述方法包括将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）卤代乙酸烷基酯反应以形成式（Ⅳ）化合物，并对式（Ⅳ）化合物的酯部分进行水解，＊＊＊其中，Ｒ↓［１］代表氢原子、卤素原子或ＣＦ↓［３］，Ｒ↓［２］代表氢原子、氟原子、氯原子、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［２］，Ｒ↓［３］代表具有－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基的保护基，所述－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基诸如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，Ｘ代表卤素原子，ｍ是０～４的整数，ｎ是０～５的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜宪中，咸政爗，
申请(专利权)人：财团法人首尔大学校产学协力财团，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]