氢醌衍生物的合成制造技术

一种用于合成通式（Ⅰ）化合物的方法，其中Ｒ表示独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ↓［２］、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，Ｒ′独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，ｎ选自１、２或３。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I化合物的合成,<formula>complex formula see original document page 7</formula>
技术介绍
WO 95/23780描述了用于抑制表皮黑色素细胞的黑色素体中酪氨酸 酶的化合物及其作为亮肤组合物的用途。这些化合物中的两种以熊果普 和脱氧熊果苷(4-酚)。在上述WO 95/23780 中记载了所述化合物及其用于制备化妆品或药物组合物的应用，通过引 用并入本文。这些化合物、尤其是脱氧熊果苷的合成更详细地记载于US 5,585,525中，通过引用并入本文。所述合成基于两步法。在第一步中， 通过在酸存在下用烯醇醚偶合氢醌衍生物来制备受保护的中间体。文献 中提及将二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷及其混合物作为 合适的溶剂，优选二氯曱烷。然后从例如己烷中重结晶产物。所述溶剂是有害溶剂，按比例增加时成问题。第二步包括脱除羟基保护基，通常使用肼。已知水合肼是致癌的。 用作化妆品或药品，绝对有必要避免甚至痕量的水合肼存在于最终产品 中。因此，仍需开发一种避免现有技术难点和缺点的改进的方法。
技术实现思路
根据本专利技术的一个实施方案，提供一种用于合成下列通式化合物的方法，<formula>complex formula see original document page 8</formula>其中R表示独立地选自H、 F、 Cl、 Br、 N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，R'独立地选自H、 F、 Cl、 Br、 HO、 N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，n选自1、 2或3，所述方法包括如下步骤a )在酸存在下使式(II )化合物与式(m)化合物在少于50wt。/。溶剂存在下反应:其中，X是羟基保护基<formula>complex formula see original document page 8</formula>(II)R如上所限定，<formula>complex formula see original document page 8</formula>(m)其中，R，和n如上所限定；b) 脱除羟基保护基。虽然现有技术教导使用大量溶剂(总的反应物浓度被描述为5 ~ 50wt%)，但是现在发现可显著地降低溶剂的量或可完全避免溶剂。在优选实施方案中，溶剂的量少于30wt%，优选少于10wt%,更 优选少于5wt%。尤其优选溶剂的量少于lwt。/n或不使用溶剂。以化合物ii和ni的重量为重量基准计算溶剂的量。在合成中优选使用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸 和柠檬酸。千基、取代的节基或烯丙基作为羟基保护基是特别合适的。在一个优选实施方案中，化合物m的熔点低于5o'c。在另一个优选实施方案中，羟基保护基是爷基或取代的节基，并且 随后利用氢脱除。通过使用较少或极少量的溶剂或者不使用溶剂，可显著地减少按比 例放大带来的问题。尤其是，当化合物m作为溶剂时，可避免有害溶剂 的量。如果不能完全避免，可加入相对没有问题的溶剂，例如异丙醇、 甲基叔丁基醚等。在第二实施方案中，本专利技术涉及一种用于合成通式(i)化合物的方<formula>complex formula see original document page 9</formula>法，R表示独立地选自H、 F、 Cl、 Br、 N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，R'独立地选自H、 F、 Cl、 Br、 OH、 N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，n选自1、 2或3,所述方法包括如下步骤a) 在酸存在下使式(II )化合物与式(m)化合物反应<formula>complex formula see original document page 10</formula>(II)其中，X是羟基保护基，R如上所限定，<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中，R'和n如上所限定；b)在溶剂和碱存在下，用氢和催化剂脱除羟基保护基，所述碱在20'C 下、在溶剂中的溶解度小于5wt%。观察到在氢化过程中所述产物经历吡喃或呋喃基的部分裂解。惊人 地，这可以通过加入仅微溶于所述溶剂的碱来预防。通常地，所述碱的 溶解度应小于以所述溶剂重量计的5wt%,优选小于以所述溶剂重量计 的3wt%，更优选小于以所述溶剂重量计的lwt%。合适的碱例如是碱 金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如CaC03、 NaHC03、 KHC03、 Na2C03、 K2C03。合适的溶剂是对氢化呈惰性的溶剂，例如醇、醚和酯，其可以是支 化的、非支化的或环状的。特别合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四 氢吹喃、二乙醚、甲基叔丁基醚(methyl tetrabutyl ether )、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。在催化剂存在下完成氢化。优选的催化剂基于贵金属，最优选的催 化剂是在碳或其它载体例如二氧化硅或氧化铝上的钯。在优选实施方案中，所述合成利用本专利技术的两个实施方案，即在第 一步中避免或减少溶剂的量并在第二步中在碱存在下使用氢和催化剂。在本专利技术的非常优选的实施方案中，可应用于R是H、所有R'是H 且11=2的化合物，因此所得的产物为脱氧熊果苷。具体实施例方式通过下列实施例更详细地解释本专利技术。实施例1:步骤l将浓盐酸(0.05ml)加入到4-(节氧基)酚(20g， O.lmol)和3,4-二氢吡喃 (23.5g， 0.28mol)的搅拌溶液(没有溶剂)中。反应混合物在20。C下搅 拌4小时。TLC分析显示只有痕量的初始原料。加入lM的NaOH溶 液(20ml),以中和混合物，使温度保持在20~30。C。搅拌混合物10分 钟，加入异丙醇，并再搅拌10分钟。最后，过滤产物并用水(2x22ml) 清洗。将固体悬浮在水(60ml)、异丙醇(25.5ml)和1MNaOH(2.5ml)中， 并搅拌15分钟。过滤悬浮液并用水(10ml)清洗。在40。C下真空干燥固 体产物，产率为76%， HPLC纯度(面积)为99.5%。实施例2:步骤2将钯碳(3.6g)加入到产物(30g， 0.105mol)、碳酸钓(2.79g， 0.027mol) 和乙酸乙酯(120ml)的搅拌溶液中。在环境温度、氢压力下搅拌混合物， 直到氢的吸收停止。过滤混合物并用乙酸乙酯清洗。溶剂在真空下被蒸 出。将蒸发残留物溶于乙醇(36ml)中，并通过加入水(144ml)使产物沉淀。 将浆冷却到0。C,并剧烈搅拌2小时。过滤沉淀的产物并用水清洗，在 真空下干燥，得到80%的纯度为99.8%(HPLC，面积)的脱氧熊果苷。根据该过程，测试了几种其它碱(见下表)。<table>complex table see original document page 12&l本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成通式（Ⅰ）化合物的方法，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ表示独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ↓［２］、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，　　　　Ｒ′独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，　　　　ｎ选自１、２或３，　　　　所述方法包括如下步骤：　　　　ａ）在酸存在下使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物连同少于５０ｗｔ％的溶剂一起反应：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中，Ｘ是羟基保护基，Ｒ如上所限定，　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中，Ｒ′和ｎ如上所限定；　　　　ｂ）脱除所述羟基保护基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特凡克莱内贝克尔，纳西尔哈亚特，斯特凡泽克，阿尔弗雷德奥尔布里希，
申请(专利权)人：集润德斯股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]