一种制备瑞格列奈的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备瑞格列奈的新方法，以４－羧基甲基－２－乙氧基苯甲酸为原料，经酯化，水解得到瑞格列奈中间体４－羧基甲基－２－乙氧基苯甲酸酯；然后与Ｓ（＋）－１－（２－哌啶苯基）－３－甲基正丁胺缩合得到Ｓ（＋）－２－乙氧基－４－［Ｎ－｛１－（２－哌啶苯基）－３－甲基－１－丁基｝胺基羰基甲基］苯甲酸酯；再经水解得到瑞格列奈。本发明专利技术与其它工艺相比，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学纯度，ｅｅ值≥９９．８％，是具有工业化前景的生产瑞格列奈的新工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备瑞格列奈及其中间体的新方法。 技术背景瑞格列奈(R印aglinide)化学名为S(+)-2-乙氧基-4-氨基羰基甲基]苯甲酸，具体结构式如下I一种新型的短效口服非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药，它与胰岛(3细胞膜外 依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，p细胞去 极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐 后降血糖作用较快。其不会在组织中积累，具有较好的安全性，与双胍类药物有 协同作用，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，为n型糖尿病的治疗提供一种新的手段。美国专利US5312924最先报道了该化合物及其合成方法，所述方法包括使通式n所示的羧酸和通式ni所示的(s)-胺反应得到通式iv所示的酯，再经过水解得到通式I所示的瑞格列奈，其工艺流程如下在N,N'-羰基二咪唑、N，N'-二环己基碳二亚胺或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下进行结构式n所示羧酸和通式in所示(s)-胺反应制得结构式iv所示的酯。在该专利提到的工艺中，使用的N，N'-羰基二咪唑价格相对较贵；使用N，N'-二环己基碳二亚胺会产生副产物N,N，-二环己基脲，需要通过多次重结晶才能除 去所述副产物，导致生产成本增大；使用三苯基膦、三乙胺、四氯化碳合成得到 的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，而且产品收率低，只有50 55 %。所以该方法不适合工业化生产。欧洲专利EP1432682B1报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是在三甲基 乙酰氯和碱的存在下，通式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反应制得结构式IV所 示的酯。虽然该工艺的操作简单，产品易于提纯，但是该工艺的反应时间较长， 而且收率也不是很高，只有73%左右，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高。中国专利申请CN1865253A也报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是先 将结构式II所示的羧酸与酰氯化试剂反应得到酰氯，然后在碱性条件下与通式m所示的(s)-胺縮合制得通式iv所示的酯。该专利申请中报道的工艺，虽然反应时间较短，收率较高为87%左右，但是它要用到酰氯化试剂，这既增加了生产 成本，而且酰氯化反应过程中会产生废酸不易处理。结构式II为4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，是合成瑞格列奈的重要中间体。 文献Journal of Medicinal Chemistry 1998， 41(26), 5219~5246报道了一种合成4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，该合成方法是以2-羟基-4-甲基苯甲 酸为原料，与溴乙垸反应，然后对苄位用N-溴代丁二酰胺(NBS)进行溴化，得到 溴代产物后和氰化钠进行取代反应，然后在HC1甲醇溶液中进行水解和酯化反 应，得到双酯化产物，然后进行选择性水解得到目的产物，其合成路线如下COOCH2CH3 ^^^^ ^x^O C H 2C H 3COOCH2CH3该方法的不足之处是反应时间长，生产周期长；反应温度高，生产成本高， 而且总收率比较低只有21%左右，所以不适合工业化生产。美国专利US6686497B1公开了一种制备3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸的 方法，该方法包括以4-甲基-水杨酸为原料，与溴乙烷在碳酸钾的存在下，在N，N-二甲亚砜中，于35 40r下反应得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在与正 丁基锂在二异丙胺的存在下，在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中反应，在一75'C下再 与二氧化碳进行反应得到3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸。该方法的不足之处是 使用比较危险的试剂如正丁基锂容易吸潮而致着火，所用的四氢呋喃和二甲亚砜 不易回收，反应温度太低，不适合工业化生产。美国专利US20040249188Al公开了一种制备4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯 的方法，该方法包括以2-羟基-4-甲基苯甲酸为起始原料，与硫酸二甲酯在碳酸 钾的存在下，在甲苯中反应制得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后与NBS反应 得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。该溴代化合物与氰化钠在相转移催化剂 四丁基溴化铵的存在下，在二氯甲垸和水中反应得到2-乙氧基-4-氰基甲基苯甲 酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸钾的存在下， 在甲苯中与硫酸二甲酯进行酯化反应得到双酯，然后进行选择性水解得到最终产 物。该方法的不足之处是，所用的酯化试剂硫酸二甲酯是高毒性和致癌性的，所 以不适合工业化生产。因此，开发一条能够解决上述不足的工艺具有重要的意义。本专利技术提供了一 种制备瑞格列奈的新工艺，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友 好的特点，是一条适合工业化生产的工艺路线。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成瑞格列奈的方法；本专利技术的目的还提供一种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法。本专利技术的合成瑞格列奈的路线如下该方法包括.-a) 将化合物n与化合物m，在催化剂的存在下，在有机溶剂中反应制得化合物IV;其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:U~1.5，反应温度为回流温度，反应 时间为5 20h;b) 化合物IV在有机溶剂中，在一价金属氢氧化合物溶液中进行水解得到瑞格列 奈I，其中反应温度为4(TC 70'C，反应时间为4 8h。水解时，采用等量或过 量的一价金属氢氧化物，从经济考虑，建议化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔 比为1:1 10;优选化合物IV和一价金属的氢氧化物的摩尔比为1:1 3。其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基，优选于甲基、乙基、烯丙 基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；步骤a)中所述的催化剂是硼酸，催化剂的重量是化合物II重量的1% 10%; 所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述的一价 金属是氢氧化钠或氢氧化钾。本专利技术的目的之二是提供一种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法，反应路 线如下该方法包括a) 在醇溶剂中，化合物V与醇在催化剂的存在下反应得到化合物VI;其中反应 温度为回流温度，反应时间为5 10h;所述的醇既是反应试剂，又是溶剂；b) 化合物VI在有机溶剂中，在一价金属氢氧化物溶液中进行水解，其中反应温度为1(TC 25'C，反应时间为4 8h。水解时，采用等量或过量的一价金属氢氧 化物，从经济考虑，建议化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1:1 10;优 选化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1:1 2。c) 用无机酸或有机酸将pH值调整至2 3。 其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基，优选于甲基、乙基、烯丙基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；步骤a)中所述的醇是甲醇、乙醇、烯丙醇、苄醇、对硝基苄醇或对甲氧基苄 醇；催化剂是浓硫酸或固体超强酸，其中固体超强酸可以是指S0^7Mx0y型固 体超强酸，催化剂重量是化合物V重量的1X 10X;步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述的一价 金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾；步骤c)中所述的调整pH值的无机酸或有机酸是盐酸、硫酸或醋酸等。本专利技术提供了一种合成瑞格列奈的新工艺，与其它工艺相比，它具有操作简 单，高效，收率较高，低毒，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备瑞格列奈的方法，其特征是该方法包括：ａ）在回流温度、有机溶剂中和催化剂的存在下，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在反应５～２０ｈ制得化合物Ⅳ，所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为１∶１．１～１．５，所述的催化剂是硼酸，催化剂重量是化合物Ⅱ的重量的１％～１０％；其中Ｒ表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；ｂ）化合物Ⅳ在有机溶剂中，在４０℃～７０℃和一价金属的氢氧化物碱性溶液中进行水解４～８ｈ。上述的化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的结构式分别如下所示：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：贾春祥，陈辉，陈浩，
申请(专利权)人：浙江耐司康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]