本发明专利技术涉及在权利要求中表征的主题，即通式Ⅰ的具有含氮基团的含全氟烷基金属络合物，其制备方法及其在ＮＭＲ领域及ｘ射线诊断、放射诊断及放射治疗以及在ＭＲＴ领域中的淋巴造影及血池显像中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含全氟垸基络合物、其制备方法及其应用 5 本专利技术涉及权利要求中特征化的主题，即通式I的具有含氮基团的含全氟烷基金属络合物，其制备方法及其在NMR及x射线诊断、放 射诊断及放射治疗以及在MRT淋巴造影和血池显像中的应用。将含 全氟烷基金属络合物用于核自旋共振断层显像(MRT)中以用于显示 (visualize)不同生理学及病理生理学结构并从而改善诊断信息即疾病 io定位及程度，选择及监测目的治疗的成功以及用于预防。本专利技术的化合物极其特别地适于淋巴造影、用于肿瘤诊断以及用 于梗塞和坏死显像。在核磁共振领域，已知一些可在显像领域中使用的含氟化合物。 然而，在大多数情况下，仅提议这些化合物用于氟-19显像中且仅适 15 合于该应用。例如，在美国专利4，639，364(Mallinckrodt)、 DE 4203254 (Max-Planck画Gesellschaft)、 WO 93/07907 (Mallinckrodt)、 US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center)、 EP 307863 (Air Products)、 US 4，588，279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation)和WO 94/22368 (Molecular Biosystems)中公开了这些化合 20 物。在US 5,362,478 (VIVORX)、美国专利4,586,511、 DE 4008179 (Schering)、 WO 94/05335和WO 94/22368 (均为分子生物系统)、EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha)、 EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha)和DE 4317588 (Schering)中公开了可用于显像的其它含氟化合25 物。虽然在含有元素氟与碘的化合物中两核之间不发生相互作用，但 是在含有氟与顺磁中心(基团、金属离子)的化合物中发生强烈的相互 作用，且所述强烈的相互作用以氟原子核的弛豫时间的縮短来表示。此作用的程度取决于金属离子的未成对电子数目(Gd、Mn^Fe^C^+)及顺磁离子与WF原子之间的移动。金属离子的未成对电子存在越多且金属离子离氟越近，则氟原子核的弛豫时间的縮短越大。作为顺磁离子的间距的函数的弛豫时间的縮短在所有具有奇数自旋数目的核中是显然的，因此在质子的情况下也一样，因此钆化合物在核自旋断层显像中广泛用作造影剂(]^昭11^^@、 Prohanc^、Omniscan⑧禾卩Dotarem )。然而，在'H-MR显像('H-MRI)中，测量质子即主要为水质子的弛io 豫时间T'或T2，而不是氟原子核的弛豫时间，并用于显像。对于弛豫 时间的縮短的定量测量为驰豫性。为縮短弛豫时间，成功 地使用了顺磁离子的络<table>table see original document page 14</column></row><table>在这些化合物中，仅在质子与钆离子间发生相互作用。因而对于15这些造影剂在水中观察到约4 的驰豫性。因此，用于氟-19显像的氟化合物(其中使用氟原子核的縮短的弛 豫时间)和不含氟化合物(其中测量水的质子的弛豫时间)均成功地用 于MR显像。在将含全氟碳基团引入顺磁造影剂中，即将以前己知仅适用于氟 20显像化合物的性质与用于质子显像的化合物的性质组合的情况下，与 水的质子相关的驰豫性亦快速增加。与如上表中对一些商业产品所述 的3.5与3.8 之间的值相比，现已达到10-50 的值。从DE 196 03 033.1、 WO99/01161、 DE 19914101、 DE 10040381 和DE 10040858已知含全氟垸基金属络合物。然而，对于所有申请， 由于在大多数情况下相容性不够，因此这些化合物不能令人满意地使 用。因此，仍然需要既具有优异显像特性同时在获得诊断方法的非侵 5入性中又具有优异的相容性的MRT造影剂。例如，若要诊断包括卫星状转移灶在内的肿瘤并因此要获得造影剂在整个机体中的分布，则 这是重要的。恶性肿瘤在局部淋巴结的簇状转移，其中可涉及若干个淋巴结位 置。因此，在所有患恶性肿瘤的患者的约50-69%中发现淋巴结转移io (Elke， Lymphographie ， 在Frommhold， Stender， Thurn(编》 Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis , 第IV巻，Thieme Verlag Stuttgart,第7版，434-496, 1984中)。关于恶性疾病的治疗及预后，淋 巴结转移性侵袭的诊断是非常重要的。以现代显像方法(CT、 US和15MRI)尚不足检测到恶性肿瘤的淋巴转移，因为在大多数情况下，仅 有淋巴结的大小可作为诊断标准。因此，非肿大淋巴结中的小转移灶 (<2 cm)不能与无恶性侵袭的淋巴结增生相区别(Steinkamp等人， Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergr6Perung und Lymphknotenmetastasen am20 Hals , Radiol. Diagn. 33: 158， 1992)。将期望，在使用特定造影剂时，能够区别转移性侵袭的淋巴结与 增生性淋巴结。25 已知直接X射线淋巴造影(将油性造影剂悬浮液注射入经预备的 淋巴管中)为可显示少许淋巴引流位置的侵入方法，其仅在很少情况 下使用。荧光标记葡聚糖亦试验性地用于动物实验中以能够在将它们经间质给药后观察淋巴引流。间质/皮内给药后，所有通常用于显示淋 巴管与淋巴结的标记物具有共有的事实，即它们是具有颗粒性质("颗粒"，例如乳液及奈米晶体悬浮液)的物质或大聚合物(参见以上wo90/14846)。然而，已证明前述制剂由于其差的局部及全身相容性以及 5其小的淋巴管通道，导致诊断效率不够，因此仍不最佳地适用于间接 淋巴造影。由于显示淋巴结对于早期检测癌症患者转移性侵袭至关重要，因 此非常需要以非常好的相容性为特征、用于诊断淋巴系统的相应变化 的淋巴特定造影剂制剂。根据本专利技术，淋巴系统包括淋巴结与淋巴管。 io因此，本专利技术的物质适于淋巴系统变化的诊断，优选适于淋巴结和/ 或淋巴管变化的诊断，特别适于淋巴结中转移的诊断。如诊断上相关的若干个淋巴位置的淋巴浓度尽可能一致一样，期 望造影剂浓度及高稳定性尽可能高。应通过快速且完全地排泄造影剂 来降低对整个机体的负担。对于放射性作业，如果可能，尽早在给予 15造影剂后几小时内快速开始。好的相容性是必需的。最后但重要地，期望有可获得的淋巴特定造影剂，其使得在诊断 期间显示原发肿瘤和可能的淋巴结转移灶。另一重要的医学领域为检测、定位及监测坏死或梗塞。因此，心 肌梗塞并非静止过程，而是在长时间(数周至数月)内发展的动态过 20程。该疾本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的具有含氮连接基结构的含全氟烷基络合物 Ｋ－＊－Ｘ－Ｒ↓［ｆ］ （Ⅰ） 其中 Ｒ表示 通过１－ＯＨ连接的单糖或寡糖基团， 在此情况下Ｑ具有选自以下的基团的含义： δ－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ″］－ε δ－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ″］－ε δ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ε 其中： ｎ″为１至５的整数，且 ｍ为１至６的整数，且 其中δ表示与连接基Ｌ连接的连接位点，且ε表示与基团Ｒ连接的连接位点； 或 Ｒ具有以下含义之一，则Ｑ具有直接键的含义：Ｒ为选自以下的极性基团 .通式Ⅱ至Ⅴ的络合物Ｋ，其中Ｒ↑［１］在此处为氢原子或原子序数为２０－２９、３１－３３、３７－３９、４２－４４、４９或５７－８３的金属离子等价物，且基团Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｕ及Ｕ↑［１］具有以下所示含义； 或 .具有１－３０个Ｃ原子的通过－ＣＯ－、－ＮＲ↑［７］－或直接键连接至连接基Ｌ的碳链， 其可为直链或支链的、饱和或不饱和的，且 其 任选被１－１０个氧原子、１－５个－ＮＨＣＯ基团、１－５个－ＣＯＮＨ基团、１－２个硫原子、１－５个－ＮＨ基团或１－２个亚苯基间断，其可任选被１－２个－ＯＨ基团、１－２个－ＮＨ２基团、１－２个－ＣＯＯＨ基团或１－２个－ＳＯ↓［３］Ｈ基团取代，且其 任选被１－１０个－ＯＨ基团、１－５个－ＣＯＯＨ基团、１－２个－ＳＯ↓［３］Ｈ基团、１－５个－ＮＨ↓［２］基团或１－５个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基取代， 其中Ｒ↑［７］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， Ｒ↓［ｆ］为具有式－Ｃ↓［ｎ］Ｆ↓［２ｎ］Ｅ的全氟化直链或支碳链，其中Ｅ表示末端氟、氯、溴、碘或氢原子，且ｎ表示数字４－３０， Ｋ表示通式Ⅱ的金属络合物， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中 Ｒ↑［１］为氢原子或原子序数为２１－２９、３１－３３、３７－３９、４２－４４、４９或５７－８３的金属离子等价物， 条件是至少两个Ｒ↑［１］表示金属离子等价物， Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］相互独立地表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、苄基、苯基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］，且 Ｕ表示任选被一个或多个氧原子、１至３个－ＮＨＣＯ基团或１至３个－ＣＯＮＨ基团间断和／或被１至３个－（ＣＨ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H席尔默，HJ魏因曼，J普拉策克，L措恩，B米塞尔维茨，J梅丁，H施米特维利希，T布伦比，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，艾佩斯制药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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