本发明专利技术涉及式Ⅰ的氨基嘧啶化合物，其中Ｒ３、Ｂ、Ｚ、ｒ和Ｒ１如文中定义，这些化合物用作蛋白质酪氨酸激酶调节剂，特别是ＦＬＴ３和／或ｃ－ｋｉｔ和／或ＴｒｋＢ抑制剂，这些化合物用于降低或抑制细胞或受试者中ＦＬＴ３和／或ｃ－ｋｉｔ和／或ＴｒｋＢ激酶活性，以及这些化合物用于预防或治疗受试者所患细胞增殖性病症和／或与ＦＬＴ３和／或ｃ－ｋｉｔ和／或ＴｒｋＢ有关的病症。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物和治疗病症如癌症和其他细胞增殖性病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用该申请要求2005年6月10日提交的美国临时申请专利号60/689,715的优先权和2005年12月16日提交的美国临时申请专利号60/751,083的优先权，其通过全文引用结合至本全部公开中。专利
本专利技术涉及用作蛋白酪氨酸激酶调节剂的新化合物。更具体地，本专利技术涉及用作FLT3和/或c-kit和/或TrkB抑制剂的新化合物。
技术介绍
本专利技术涉及作为酪氨酸激酶(包括FLT3、c-kit和/或TrkB)抑制剂的氨基嘧啶类。已报导具有有效治疗性质的嘧啶类有US5104877和WO9214468(用于治疗牛皮癣的嘧啶甲酸和相关化合物的制备)；DE10108480和WO2002068413(杀虫剂吡唑基嘧啶的制备)；WO2002050066、WO2002066461、WO2002068415、US6653300、US2003036543、US6664247、US2003055068、US2003078275、US6653301、US2003105090、US2003004164、US6656939、US2003022885、US6727251、US2004116454、US2004157893、US2004132781和US2004167141；US6107301(用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物，及其治疗用途)和US6342503(作为CRF抑制剂的1-N-烷基-N-芳基嘧啶胺类的制备)；WO2001085700、WO2001085700和US2003171374(作为HIV复制抑制剂的取代氨基嘧啶类和三嗪类的制备)；WO2001085699、WO2001085699和US2003186990(抑制HIV复制的嘧啶类的前药的制备)；WO2001022938(用作杀病毒剂的吖嗪基氨基苯甲腈类和相关化合物的制备)；WO2000027825、US2003114472和US2004039005(用作HIV复制抑制剂的芳基氨基嘧啶类的制备)；WO2004058762、WO2004058762和US2004152739(作为抑制有丝分裂原激活蛋白激酶-激活蛋白激酶-2化合物的吡咯并吡啶酮类的制备)；WO2003094920(防止性HIV传播的杀微生物的嘧啶或三嗪化合物)；WO2004005283和US2004097531(用作JNK蛋白激酶抑制剂的咪唑基嘧啶和相关化合物的制备)；还见Wardakhan，Wagnat W.，Fleita，Daisy H.，Mohareb，Rafat M.，Reaction of 4-aryl-3-thiosemicarbazides with phenylisothiocyanatea facile synthesis of thiazole，pyrazole and pyrimidinederivatives(4-芳基-3-硫代氨基脲与异硫氰酸苯酯的反应噻唑、吡唑和嘧啶衍生物的简便合成)，Journal of the Chinese Chemical Society(台北)(1999)，46(1)，97-104；和Taylor，Edward C.，Ehrhart，Wendell A.，Tomlin，Clive O.S，Rampal，Jang B，A novel ring-switching aminationconversion of 4-amino-5-cyanopyrimidine to4，6-diamino-5-cyanopyrimidine(新型的环转化胺化4-氨基-5-氰基嘧啶转化为4，6-二氨基-5-氰基嘧啶)，Heterocycles(1987)，25(1)，343-5。还见JP9274290(显像剂和加工卤化银摄像材料的方法)；DE10060412、WO2002046151和US2004082586(用作杀虫剂的3，4-二氢-2H-吡咯类)；WO2004039785和US2004152896(通过铜-介导的芳基胺化制备吡咯烷基乙胺化合物的方法)。 蛋白激酶为信号转导途经的酶组件，其将ATP的末端磷酸基催化转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上。因此，具有抑制蛋白激酶功能的化合物为评价蛋白激酶激活作用的生理学上结果的有价值的手段。正常或突变的蛋白激酶在哺乳动物中过度或不适当的表达已经成为广泛研究的课题并已证明其在许多疾病发生中起重要作用，包括糖尿病、血管生成、牛皮癣、再狭窄、眼部疾病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。同样还研究了激酶抑制的强心作用。总之，蛋白激酶抑制剂在人和动物疾病治疗中具有特别的用途。 Trk家族受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)为介导神经营养因子家族的肽激素的生物作用的信号受体。该生长因子家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性生长营养因子(BDNF)和两种神经营养因子(NT)(NT-3和NT-4)。TrkB用作BDNF和NT-4的受体。BDNF促进正常神经组件(如视网膜细胞和神经胶质细胞)的增殖、分化和存活。 最近有报导TrkB激活有效和特定地抑制了不依赖贴壁细胞死亡(失巢凋亡现象)(见Nature，2004年8月26日，430(7003)973-4；1034-40)。不依赖贴壁细胞的存活使得肿瘤细胞通过体循环迁移并在远端器官生长。该迁移过程经常成为癌症治疗的失败和癌症死亡的原因。其他研究也表明TrkB的激动剂BDNF能阻断顺铂诱发细胞死亡(见Cancer Lett，2003年4月10日；193(1)109-14)。总之，这些结果表明TrkB调节为治疗良性和恶性增殖疾病特别是肿瘤疾病的具有吸引力的靶点。 受体酪氨酸激酶c-kit及其配体干细胞因子(SCF)为血细胞生成、黑素形成和生育所必需。SCF作用在造血系统的多级水平上促进细胞存活、增殖、分化、粘着和功能性活动。这在肥大细胞和红细胞系谱系中尤为重要，而且也作用于多效性干细胞和祖细胞、巨核细胞和淋巴祖细胞亚型(见Int J Biochem Cell Biol，1999年10月，31(10)1037-51)。c-kit的自然突变以及SCF/c-kit途径的自分泌/旁分泌活化机制与不同的恶性肿瘤有关。c-kit的活化通过促进肿瘤生长和减少程序性细胞死亡促成转移。此外，c-kit在胃肠道间质瘤(GISTs)中频繁突变和活化，和c-kit的配体介导活化存在于某些肺癌中(见Leuk Res，2004年5月；28 Suppl 1S11-20)。所述c-kit受体也在64％新生急性骨髓性白血病(AMLs)和95％再发AMLs中超过10％的胚细胞上表达。C-kit介导AML中的增殖和抗细胞凋亡作用(见Curr Hematol Rep，2005年1月，4(1)51-8)。 C-Kit表达在许多不同的人恶性肿瘤中已证实，包括肥大细胞增生病、肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤、鼻腔鼻窦天然杀伤/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、血管肉瘤、子宫内膜癌、儿科T-细胞ALL、淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌。见Heinrich，Michael C等，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式Ⅰ化合物及其氮氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物、几何异构体和立体化学异构体：＊＊＊式Ⅰ其中：ｒ为１或２；Ｚ为ＮＨ、Ｎ（烷基）或ＣＨ↓［２］；Ｂ为苯基、杂芳基或９－１０元苯稠合杂芳基；Ｒ↓［１］为：＊＊＊；其中ｎ为１、２、３或４；Ｒ↓［ａ］为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被Ｒ↓［５］取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被Ｒ↓［５］取代的噁唑烷酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的吡咯烷酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的哌啶酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的杂环二酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的杂环基、－ＣＯＯＲ↓［ｙ］、－ＣＯＮＲ↓［ｗ］Ｒ↓［ｘ］、－Ｎ（Ｒ↓［ｗ］）ＣＯＮ（Ｒ↓［ｙ］）（Ｒ↓［ｘ］）、－Ｎ（Ｒ↓［ｙ］）ＣＯＮ（Ｒ↓［ｗ］）（Ｒ↓［ｘ］）、－Ｎ（Ｒ↓［ｗ］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［ｘ］、－Ｎ（Ｒ↓［ｗ］）ＣＯＲ↓［ｙ］、－ＳＲ↓［ｙ］、－ＳＯＲ↓［ｙ］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｙ］、－ＮＲ↓［ｗ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｙ］、－ＮＲ↓［ｗ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｘ］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［ｙ］、－ＯＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ｗ］Ｒ↓［ｘ］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ｗ］Ｒ↓［ｘ］；Ｒ↓［ｗ］和Ｒ↓［ｘ］独立地选自：氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Ｒ↓［ｗ］和Ｒ↓［ｘ］可任选一起形成任选含选自Ｏ、ＮＨ、Ｎ（烷基）、ＳＯ↓［２］、ＳＯ或Ｓ的杂部分的５－７元环；Ｒ↓［ｙ］选自：氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；Ｒ↓［５］为１、２或３个独立选自以下基团的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、－Ｃ（Ｏ）烷基、－ＳＯ↓［２］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］、烷基、－Ｃ↓［（１－４）］烷基－ＯＨ或烷基氨基；和Ｒ↓［３］为一个或多个独立选自以下基团的取代基：氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被Ｒ↓［４］取代的环烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的杂芳基、烷基氨基、任选被Ｒ↓［４］取代的杂环基、－Ｏ（环烷基）、任选被Ｒ↓［４］取代的吡咯烷酮基、任选被Ｒ↓［４］取代的苯氧基、－ＣＮ、－ＯＣＨＦ↓［２］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、卤代烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的杂芳氧基、二烷基氨基、－ＮＨＳＯ↓［２］烷基、硫代烷基或－ＳＯ↓［２］烷基；其中Ｒ↓［４］独立地选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、－Ｃ（Ｏ）烷基、－ＣＯ↓［２］烷基、－ＳＯ↓［２］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］、烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MD高尔，徐国章，CA鲍曼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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