预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或丧失而发生或进展的疾病的药物组合物制造技术

发明专利技术人发现，通过按照给定的给药方案施用包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性的抗原结合分子的药物组合物，可以更有效地预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病的药物组合物或给药方案。更具体地，本专利技术涉及包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗原结合分子的剂量、方案或药物组合物，其用于预防和/或治疗血友病A(hemophiliaA)、获得性血友病A(acquiredhemophiliaA)、血管性血友病(vonWillebranddisease)和其中出现抗凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII的抑制剂的血友病A。此外，本专利技术涉及包括关于包含双特异性抗原结合分子的药物组合物的施用的说明的产品。
技术介绍
血友病是一种由凝血因子VIII(FVIII)或凝血因子IX(FIX)的先天性缺乏或功能障碍引起的出血性疾病。前者称为血友病A，后者称为血友病B。关于这两种因子的基因位于X染色体上，并且由于遗传缺陷采取X-染色体连锁隐性遗传的形式，99％以上的发生该病的患者是男性。已知流行率大约为10,000例活男性出生中有一例，并且血友病A与血友病B之间的比例约为5∶1。血友病A的严重性由血液中的FVIII活性定义。将具有少于1％的活性的患者分类为严重型，具有1％以上至小于5％的活性的患者分类为中度型，并且将具有5％以上且少于40％的活性的患者分类为轻度型。占血友病A患者大约一半的严重型患者每月表现数次出血症状，并且，与中度型和轻度型患者相比，这一频率明显是高的。对于血友病A患者中的出血，通常施用FVIII制剂(按需疗法)。近年来，还预防性地施用FVIII制剂，以防止出血事件(定期的替代疗法；非专利文献1和2)。FVIII制剂在血液中的半衰期约为8-12小时。因此，对于连续的预防，患者每周施用FVIII制剂三次(非专利文献3和4)。在按需治疗中，还以预防出血所需要的定期的时间间隔另外施用FVIII制剂。另外，FVIII制剂主要在家施用，但是由于它们是静脉内施用的，找到血管的困难是一个问题。因此，对于与FVIII制剂相比关于它们的施用具有较小的负担的药剂存在强烈的需求。偶然地，在血友病A患者中产生针对FVIII的抗体(抑制剂)。此类抑制剂抵消FVIII制剂的作用。对于已经产生了抑制剂的患者(抑制剂患者)中的出血，施用旁路药剂。它们的作用机制不依赖于FVIII功能，即，由活化的凝血因子IX(FIXa)催化凝血因子X(FX)的活化的功能。因此，在一些情形中，旁路药剂不能充分地停止出血。近来，已经获得了表明旁路药剂的定期施用疗法的有效性的结果，但是，与FVIII制剂相比，这还没有产生足以抑制出血的充分效果。因此，与抑制剂的存在无关，对于可以皮下施用的治疗剂，以及可以较不频繁施用的长效治疗剂存在强烈的需求。近来，作为解决问题的方式，公开了功能上替代FVIII的抗体以及它们的应用(专利文献1，2，3和4，以及非专利文献5，6和7)。现有技术文献[专利文献][专利文献1]WO2005/035754[专利文献2]WO2005/035756[专利文献3]WO2006/109592[专利文献4]WO2012/067176[非专利文献][非专利文献1]Blood58，1-13(1981)[非专利文献2]Nature312，330-337(1984)[非专利文献3]Nature312，337-342(1984)[非专利文献4]Biochim.Biophys.Acta871，268-278(1986)[非专利文献5]NatureMedicine18，1570-1574(2012)[非专利文献6]PLOSONE8，1-13(2013)[非专利文献7]JThrombHaemost.12，206-213(2014)专利技术概述[专利技术要解决的问题]本专利技术的一个目的是提供一种用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病的更有效的药物组合物或给药方案。[解决问题的方式]作为专注的研究的结果，本专利技术人成功地发现了一种药物组合物的更有效的给药方案，所述药物组合物包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗原结合分子，其用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病。具体地，本专利技术涉及用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病的药物组合物或给药方案，并且具体地涉及下述：[1]用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病的药物组合物，其中所述组合物包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性的抗原结合分子，其中酸化抗原结合分子以约0.001至100mg/kg的初始剂量施用，并且以几乎与所述初始剂量相同或低于所述初始剂量的继续剂量继续施用数次，其中在各次施用之间的时间间隔为至少一天或更久；[2][1]的药物组合物，其中所述继续剂量是选自由下述组成的组的剂量：与初始剂量相同的剂量，和约为初始剂量的一半、约为三分之一、约为0.3倍、约为四分之一、约为五分之一和约为十分之一的剂量；[3][2]的药物组合物，其中所述初始剂量为1mg/kg，并且至少一个继续剂量为0.3mg/kg；[4][2]的药物组合物，其中所述初始剂量为3mg/kg，并且至少一个继续剂量为1mg/kg；[5][2]的药物组合物，其中所述初始剂量为3mg/kg，并且至少一个继续剂量为3mg/kg；[6][1]-[5]中任一项的药物组合物，其中各次施用之间的时间间隔中的至少一个是一周；[7][1]-[6]中任一项的药物组合物，其中所述疾病选自由下述组成的组：血友病A，获得性血友病A，血管性血友病，和出现抗凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII的抑制剂的血友病A；[8][1]-[7]中任一项的药物组合物，其中所述抗原结合分子是下述双特异性抗体，其中第一多肽和第三多肽连接，第二多肽和第四多肽连接：双特异性抗体，其包含：第一多肽，所述第一多肽是包含SEQIDNO：20的氨基酸序列的H链；第二多肽，所述第二多肽是包含SEQIDNO：25的氨基酸序列的H链；第三多肽和第四多肽，它们是包含SEQIDNO：32的氨基酸序列的共有的L链；[9][1]-[8]中任一项的药物组合物，其中所述抗原结合分子皮下施用；[10]一种产品，其包含：(i)容器；(ii)在所述容器中的药物组合物，其中所述组合物包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗原结合分子；和(iii)指示以约0.001至100mg/kg的初始剂量施用所述抗原结合分子和以几乎与所述初始剂量相同或低于所述初始剂量的继续剂量继续施用数次的文件，其中各次施用之间的时间间隔是至少一天或更久；[11][10]的产品，其中所述初始剂量为1mg/kg，并且至少一个继续剂量为0.3mg/kg；[12][10]或[本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病的药物组合物，其中所述组合物包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗原结合分子，其中所述抗原结合分子以约0.001至100mg/kg的初始剂量施用，并且以几乎与所述初始剂量相同或低于所述初始剂量的继续剂量继续施用数次，其中在各次施用之间的时间间隔为至少一天或更久。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 JP 2014-127240;2014.11.07 JP 2014-226981.用于预防和/或治疗由于凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII活性下降或缺乏而发生和/或进展的疾病的药物组合物，其中所述组合物包含识别凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX与凝血因子X和/或活化的凝血因子X的双特异性抗原结合分子，其中所述抗原结合分子以约0.001至100mg/kg的初始剂量施用，并且以几乎与所述初始剂量相同或低于所述初始剂量的继续剂量继续施用数次，其中在各次施用之间的时间间隔为至少一天或更久。2.权利要求1的药物组合物，其中所述继续剂量是选自由下述组成的组的剂量：与初始剂量相同的剂量，和约为初始剂量的一半、约为三分之一、约为0.3倍、约为四分之一、约为五分之一和约为十分之一的剂量。3.权利要求2的药物组合物，其中所述初始剂量为1mg/kg，并且至少一个继续剂量为0.3mg/kg。4.权利要求2的药物组合物，其中所述初始剂量为3mg/kg，并且至少一个继续剂量为1mg/kg。5.权利要求2的药物组合物，其中所述初始剂量为3mg/kg，并且至少一个继续剂量为3mg/kg。6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中各次施用之间的时间间隔中的至少一个是一周。7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述疾病选自由下述组成的组：血友病A，获得性血友病A，血管性血友病，和出现抗凝血因子VIII和/或活化的凝血因子VIII的抑制剂的血友病A。8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述抗原结合分子是下述双特异性抗体，其中第一多肽和第三多肽连接，并且第二多肽和第四多肽连接：双特异性抗体，其包含：第一多肽，所述第一多肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：米山洸一郎，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP