本发明专利技术公开了一种青霉素衍生物的结晶体及其制造方法，以α射线粉末衍射图谱表征其晶体。该结晶是由呋脲苄青霉素酸溶液用碱液中和，萃取去除杂质后，再酸化调至产物等电点，水洗除去杂质，真空浓缩至过饱和溶液，静止析出呋脲苄青霉素酸晶体。本发明专利技术得到的呋脲苄青霉素酸晶体性质稳定，方便运输和储存，具有很好的工业适用性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及广谱半合成青霉素的制备方法，具体的说是涉及半合成青霉素 纯化、结晶及其制备方法。技术背景呋脲苄青霉素钠又名呋苄青霉素钠、呋节西林钠、呋布西林钠，其英文名为Furbenicillin Sodium。呋苄青霉素钠(钾)是氨基青霉素的脲基衍生物，是一种广谱半合成青霉素， 作用类似氨苄青霉素。呋苄西林对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌有抗菌作用。 对大肠杆菌、奇异变形菌、产碱杆菌、肺炎双球杆菌、绿色链球菌，粪链球菌 的抗菌活性比氨苄青霉素和羧苄青霉素强；对铜绿假单胞菌的作用比羧节青霉 素强4-16倍；对其它革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌作用类似氨苄青霉素。临 床主要用于治疗敏感菌致的败血症、尿路感染、肺部感染、软组织感染、肝胆 系统感染等。呋脲苄青霉素钠(钾)据报道是用青霉素母核6-APA为原料，先与D-苯甘 氨酸縮合制成氨苄青霉素，再与a -呋喃甲酰异氰酸酯反应得到呋脲节青霉素酸 (USP 3959258， 1976-5-25; USP 3479339， 1969-11-18)或先将D-苯甘氨酸与 a -呋喃甲酰异氰酸酯反应得a - (2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸侧链，然后与6-APA 縮合得呋脲苄青霉素酸(《中国药物化学杂志》2006， 2， 16 (1)， 51)。酸转成 盐反应文献报道多是采取"一锅煮"，即在呋脲苄青霉素酸反应溶液中直接中和 成盐，中间不经过纯化析晶，虽然反应步骤较少，但产品质量得不到保证，有 关物质大大超标。即使有报道(《太原理工大学学报》2004, 9， 35 (5)， 575) 拿出呋脲苄青霉素酸固体，但因为其未经特殊纯化过程，又是从水相中直接析 出，结晶困难，发粘，难于过滤和干燥，无法得到本专利技术所得晶体，且稳定性 差，不宜储存和运输。目前市场销售呋脲苄青霉素钠(钾)产品是采取直接用 反应制得酸的溶液中和的方法制备而得，产品质量较差，含量测定方法为滴定法，含量要求80%以上。若用HPLC方法进行测定，含量低于60%，有的甚至为 40% (《中国抗生素杂志》，2006， 12， 31 (12)， 753)。呋脲苄青霉素酸是呋脲苄青霉素钠(钾)的中间体，经研究得知，该中间 体质量决定成盐产品的含量、稳定性。由于目前呋脲苄青霉素钠(钾)的制备 过程没有经过呋脲苄青霉素酸的纯化析晶步骤，合成反应过程的杂质不能有效 去除。本专利技术制备呋脲苄青霉素酸晶体能有效解决反应过程的纯化问题，保证 终产物的质量，同时通过特定的溶媒析晶方法制备性质稳定的呋脲苄青霉素酸 晶体，方便运输和储存，具有很好的工业适用性；而操作简捷易控的纯化和溶 媒结晶工艺具有规模化生产优势。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种结晶呋脲苄青霉素酸，并表征其结构。本专利技术另一目的是提供结晶呋脲苄青霉素酸的制备方法。本专利技术技术方案在于结晶呋脲苄青霉素酸，其特征是用铜靶X-my粉末衍射图，以20角、面 间距d和相对强度1/1。表征如下<table>table see original document page 4</column></row><table>热重分析显示(德国Netzsch TG-209):在173士rC开始大幅度重量减失， 意味样品开始分解变化。上述结晶的制备方法是将呋脲苄青霉素酸溶液用碱液中和至PH=7 8，反应产物转移至水相中，有机溶剂萃取去除杂质后；水相加入有机溶剂并酸化调PH=2 2.5，反应产物转移到有机溶剂中，水洗除去水溶性杂质，真空浓縮至 过饱和溶液，静止析晶。上述制备方法中所用碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化 钾、氨水、醋酸钠、异辛酸钠等碱；酸化所用酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸等。所用有机溶剂为烷烃类如二氯甲烷、二氯乙垸、正己垸、石油醚等；酮类 如丙酮、丁酮；酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚类如乙醚、异丙醚、四氢呋喃； 醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等。本专利技术的有益效果在于通过X-ray和热重分析等测定，确定了呋脲苄青 霉素酸的晶体形式。该结晶性质稳定，方便运输和储存，具有很好的工业适用 性，本专利技术连续五批实验所得产品检验数据见下表；以此呋脲苄青霉素酸为原 料来制备呋脲苄青霉素钠盐或钾盐，得到的产品质量好，主要是含量高，异构 体和其它杂质明显少，通常最大单一杂质不超过1%。我们通过质量研究，更改 检验方法，采用更为精确和先进的HPLC方法进行含量测定，研究结果显示市 售产品含量用HPLC方法进行测定，含量低于60%，有的甚至为40%左右，而我 们研制的产品含量高，在96%以上，转为钠盐后含量在90%以上。 呋脲苄青霉素酸检验数据表<table>table see original document page 5</column></row><table>附图说明图i是本专利技术的结晶呋脲苄青霉素酸的x-射线粉末衍射图，其测定条件是使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER (RIGAKU CORPORATION, JANP AN) X-衍射仪，用 Cu 、 Kal， X^.54056A射线测量呋脲苄青霉素酸晶体的X-射线粉末衍射图。具体实施例方式以下实施例具体说明本专利技术方案，但本专利技术不局限于此。 实施例一参照USP 3959258的合成方法制得0. 148mol/L呋脲苄青霉素酸乙酸乙酯溶 液300 mL，冰盐浴冷却0。C，滴加0. 5mol/L的碳酸氢钠溶液200rnL，调PH=7. 5 左右，搅拌10min，静置分相，水相移入反应瓶中，加入乙酸乙酯200mL， (TC 以下滴加3N盐酸至PH=2，搅拌10min，静置分相；水相用50mL乙酸乙酯萃取 一次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸出约2/3体积的乙酸 乙酯，静置析晶，待大量晶体析出，冷却过滤，浆洗滤干，真空干燥得产品， 收率为70.7%。使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER (RIGAKU CORPORATION, JANPAN)X-衍射仪，， 用Cii 、 Kci 1， "1. 54056A射线测量，所得X-射线粉末衍射图(见附图1) 按2 e 、 d-面间距和大于40%的相对强度表示如下<table>table see original document page 6</column></row><table>热重分析显示(德国Netzsch TG-209):在173. 3i:开始大幅度重量减失，意味样品开始分解变化。红外图谱显示(德国Bruker EQUINOX-55，傅里叶变换红外光谱仪，KC1压 片法)在3278cm-1、 1783 cm-1、 1715cm_l、 1677cm-1、 1519 cm-1、 1487cm-1、 1284cm_l、 1231 cm-l、 1169 cm-1、 1110 cm-l、 1013cm_l、 763 cm_l、 737cm-1、 694cm-1、 649cm-1、 596cm-1、 534cm-1有较强吸收。 实施例二按照实施例一的合成方法制备得反应产物为0. 137mol/L呋脲苄青霉素酸二 氯甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
呋脲苄青霉酸晶体，其特征是使用Ｃｕ－Ｋα射线粉末衍射图，以２θ角、面间距ｄ和相对强度Ｉ／Ｉ↓［０］表征如下：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：于沛，叶海鸿，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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