本发明专利技术提供一种如式Ⅰ所示的环庚烷并吡啶类化合物，及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及该环庚烷并吡啶类化合物的制备方法及该环庚烷并吡啶类化合物、其组合物在制备治疗和预防阿尔茨海默病、儿童智力低下症、健忘症及其他心脑血管疾病的药物中的应用。本发明专利技术的化合物可作为α、β、γ－分泌酶激动剂或／和抑制剂，通过激动或抑制酶活性，阻止β淀粉样蛋白产生，可以有效地治疗和／或预防阿尔茨海默病、儿童智力低下症、健忘症及其他心脑血管疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及新型的环庚烷 并吡啶类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物。
技术介绍
在顽固性痴呆病例中，50-70%为阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease, AD)。它是大脑的一种退行性病变，多有脑萎缩，尤其是大脑 额叶皮层的萎缩。 一般男性在65岁、女性在55岁以后发病。发病早 期只是注意力不集中、记忆力衰退，慢慢发展到思想贫乏、行为幼稚、 情绪不稳、计算力差、不理解別人的话，最后则卧床不起，完全丧失 生活能力。随着社会人口的老龄化，目前AD发病率已呈上升趋势， 据统计，当今世界有5000多万老年人患有不同程度的痴呆病。在美国， 目前患有AD人数已逾400万人，每年直接或间接用于治疗老年性痴 呆疾病的花费已达卯亿美元。随着我国已进入老年化社会，现在老年 性痴呆症问题在我国也同样是社会所面临的不可回避的突出问题之 一。因此寻找治疗AD的良药已受到各国尤其是发达国家的高度重视， 成为当务之急。从20世纪70年代起，人们即开始研制治疗AD的药 物，起初，研究方向主要集中在乙酰胆碱与AD的关系；80年代，主 要是研究胆碱酯酶抑制剂对AD的影响。但是胆碱能神经功能下降是 较后期的变化，因此从理论上说，用胆碱酯酶抑制剂不能从较早阶段 发挥对AD的治疗作用。90年代，研究不仅有乙酰胆碱受体激动剂，还包括了雌激素、消炎药、影响自由基代谢的药物及抑制淀粉样蛋白沉积的药物。目前，市售的一些用于治疗AD的药物几乎都只能是緩 解AD的一些症状，暂时改善AD病人的记忆力和注意力。因此，到 目前为止，AD的临床治疗仍然是一个亟待攻破的世界性难题。引起AD患者痴呆的原因是由于人脑某些区域中因高水平的"老年 斑"和"神经纤维紊乱"而造成的神经元细胞的死亡。"P-淀粉样蛋白 (A(3 )的异常产生和沉积"被认为是导致神经元损伤和丢失的主要原因 之一。Ap是由淀粉蛋白前体APP (Amyloid precursor protein)被卩和y-分 泌酶催化水解而成。AP含有39-42个氨基酸残基。研究结果显示Ap的 产生是AD发病早期的最为关键的因素。在AD发病早期，AP42的过 量产生会直接引发其病理上的层叠，而过量的Ap42很难被清除，所以 在一些聚集因素的作用下AP42会沉积下来。理论上，只要阻断APP的 表达即可避免AP的生成进而可以达到治疗AD的目的。然而，由于 APP本身以及APP的非AP片段具有其它一些重要的生理功能，而且 在实际操作过程中阻断 一个特定的靶基因的转录是相当困难的，所以 人们把攻克治疗AD的难题建立在如何阻止APP的水解而不是阻断 APP的表达上。APP的催化水解可沿两条主要途径进行a-分泌 酶途径和p-分泌酶途径。在正常情况下(a-分泌酶途径)，APP 被a-分泌酶在A卩序列内部催化水解成可溶性的APP片段a-APPs和 C83肽，结果阻止了 AP的生成；在非正常情况下(P-分泌酶途径)， APP被p-分泌酶在AP的N-端切割催化水解成可溶性的APP片段 P-APPs和C99肽，后者则被y-分泌酶在Ap的C-端切割代谢为完整的 A卩。由此可见，(3-分泌酶是产生Ap的限速酶，是APP被催化水解 成A(3的先决条件。阿尔茨海默病(AD)是SI起老年人痴呆的最常见原因，发生的主要标 志是脑血管内形成不可溶解的p-淀粉样蛋白(AP肽)，这是一种从(3-淀粉样蛋白前体(APP)裂解产生的39-43个氨基酸多肽，其主要形态为 AP40和AP42。APP淀粉肽序列中有a、 |3、 Y三个酶切点，能通过多种蛋白水解机 制对APP进行剪切。其中a分泌酶酶切点位于A卩第16位赖氨酸-第 17位亮氨酸之间。该位点肽键水解可产生可溶性多肽，降低AP肽的 形成。(3-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，它在(3-淀粉肽的产生过 程中起重要作用。P-分泌酶在y-分泌酶配合下水解APP即可生成A卩 肽，从而引发阿尔茨海默病及其相关并发症。在APP淀粉肽的生成中，a-分泌酶是有利于阻止A(3肽生成的。而 P-分泌酶在Y-分泌酶的共同作用下，才生成A(3肽。因此，激活a-分泌 酶或/及抑制p-分泌酶或/及，分泌酶活性，就可以有效阻止A(3肽的生 成，从而防止阿尔茨海默病的发生。因此，可以选择a、卩、，分泌酶 作为单一或共同靶标，进行阿尔茨海默病及其相关并发症的药物研究。
技术实现思路
本专利技术者基于a、 P、 y-分泌酶的三维结构设计了各种激动剂/多重 激动剂和抑制剂/多重抑制剂，它们可直接作用于分泌酶，参与调控卩 淀粉样蛋白生成的关键步骤，降低脑内P淀粉样蛋白水平从而发挥药 效作用。因此，本专利技术的一个目的是提供一种新型的环庚烷并吡啶类化合物 及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供所述环庚烷并吡啶类化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供所述化合物作为a、 p、 Y-分泌酶的单一或多重激动剂或抑制剂的用途。本专利技术的再一个目的是提供所述化合物作为a、 p、，分泌酶的单一 或多重激动剂或抑制剂的实验模型工具药的用途。本专利技术的还有一个目的是提供所述化合物在制备治疗和预防阿尔 茨海默病、儿童智力低下症、健忘症及其他心脑血管疾病的药物上的 应用。本专利技术的还有一个目的是提供含所述化合物的药物组合物。为了达到上述目的，本专利技术提供了 一种具有如下通式I的化合物其中X为O、 S或NH; Y为O、 S、 NH或CH2; Z为O或S;m和n分别为0-3的整数；R,和R2各自独立地选自氢、直链或支链的饱和或不饱和d-C6烃 基、氰基、硝基、氨基、氨基曱基、脒基、氨曱酰基、羟基、羟曱基、 三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、d-Q烷氧基、巯基、CrCt酰基、C3-C7 环烃基、千基、芳香基或5-7元杂环基；R3和R4各自独立地选自苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5-7元 杂环，其中所述的取代苯基包括1-4个选自卣素、d-Q直链或支链 烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、 羧基、d-d烷氧基、巯基和d-Q酰基取代基；Ri、 R2和R4可以相同或不同，但其中至少一个为非氬原子；R广R4中所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元 芳杂环；其中的取代苯基为包括1~4个选自卤素、d-C6直链或支链 烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、 羧基、C,-C4烷氧基、巯基和CrCt酰基的取代基；所述的5-7元杂环基含有l-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并含有 一个或多个选自卣素、C,-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟 基、羟曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、d-Q烷氧基、巯基、C广Ct 酰基和芳香基的取代基，所述的5-7元杂环基可与母核中的苯基并合。进一步的，本专利技术通式I化合物一个优选实施方案中，R3为噻吩-2-基或吡咯-2-基；X、 Y、 Z、 m、 n、 R,、 112和Rj的定义同上述化合物I。本专利技术结构式I所示化合物的另 一个优选实施方案中，R3为噻吩 -2-基；X为S或O;Z、 Y、 m、 n、 R。 112和R4的定义同上述化合物I。本专利技术结构式I所示化合物的又一个优选实施方案中，R3为噻吩 -2-基；X为S; Z为0; Y为O或N本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有如下通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｙ为Ｏ、Ｓ、ＮＨ或ＣＨ↓［２］；Ｚ为Ｏ或Ｓ；ｍ和ｎ分别为０－３的整数；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自氢、直链或支链的饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、脒基、氨甲酰基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烃基、苄基、芳香基或５－７元杂环基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地选自苯基、取代苯基、萘基、联苯基、５－７元杂环，其中所述的取代苯基包括１～４个选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基取代基；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］可以相同或不同，但其中至少一个为非氢原子；Ｒ↓［１］～Ｒ↓［４］中所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基、５－７元芳杂环；其中的取代苯基为包括１～４个选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基的取代基；所述的５－７元杂环基含有１－３个选自氧、硫和氮的杂原子，并含有一个或多个选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基和芳香基的取代基，所述的５－７元杂环基可与母核中的苯基并合。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋华良，沈旭，柳红，姚志艺，黎陈静，周宇，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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