芳基吡啶类化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体而言，本发明专利技术涉及一种具有式（Ⅰ）所示结构的６－芳基－３－取代－吡啶酮类衍生物以及它们的可药用盐，本发明专利技术还涉及制备式（Ⅰ）化合物的制备方法和医药用途。本发明专利技术的化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本专利技术涉及具有防治老年性痴呆作用的6~芳基-3-取代-吡啶酮类衍生物 及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有抑制乙酰胆 碱酯酶的活性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。
技术介绍
国内外研究提示，随着年龄的增长，老年性痴呆的发病率将逐步 增高，80岁以上老年人痴呆的发病率可达80%。早老性痴呆已成为 仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡的原因。目前我国60 岁以上的老人已达1.2亿，大约有500万老年性痴呆患者。因此，研 究防治老年痴呆药物乃是当前医药界的紧迫课题。因医生Alois Alzheimer首次发现故命名该疾病为Alzheimer's disease,简称AD， 中文称为阿尔采末症。老年性痴呆的病因与遗传、增龄、免疫功能异 常、感染、中毒、环境等因素有关。其发病机制目前还不十分清楚， 大量研究表明AD的发生是各种病因相互作用的结果，存在各种致病 假说，近期占主导地位的主要有淀粉样肽假说与胆碱能假说。早在二十世纪六十年代，人们已经发现胆碱能在记忆的形成和维 护中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney报道AD患者的 胆碱能神经元选择性损失，成为最先发现特异性神经化学变化的AD 研究者。80年代胆碱能缺损的研究集中于皮层神经分布中心基底前 脑迈内特(Meynert)核，并发现其邻近区的结构如苍蛋白没有受到 渐进退化的影响。另外，移植入合成乙酰胆碱(ACh)的修饰细胞可 以逆转上颚基片核损伤引起的记忆和认知功能障碍，表明胆碱能系统 与AD临床症状存在密切关系。在1982年Bartus及其合作者提出记 忆功能紊乱的胆碱能假说。在胆碱能突触中，乙酰胆碱转移酶胆碱和 乙酰辅酶A反应生成乙酰胆碱，储存于神经末端的囊体中；当神经去极化，ACh从囊体中释放到突触的间隙中；通过主动扩散到达间隙 的另一侧，键合烟碱或蕈毒碱的受体，活化受体而产生信号传导；键合在神经元表面的乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱，再生成胆碱。在AD的胆碱能模型中，主要的缺损为乙酰胆碱合成和分泌的紊乱，加之乙 酰胆碱分解神经递质的分解代谢没受影响，导致胆碱能突触间隙乙酰 胆碱浓度的大大降低，向大脑皮质区传导的信号随之减弱。这个假说 得到大量临床和数据的证实。基于AD发病机制的"胆碱能假说"，目前临床应用及处于临床研 究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的ACh水平，恢复ACh 神经传导，改善病人的记忆、认知和行为能力，延缓病情的发展。其 中一类药物是拟胆碱药物，主要有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和 Ml受体激动剂。另一类药物是促进脑神经中ACh释放的药物，主要 包括M2受体拮抗剂、N受体激动剂、促甲状腺激素释放激素(TRH) 类似物、腺苷(A1)受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和钾、钙离子通道 调节剂等。乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神 经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。ACh在脑中维持一 定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅 速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴 呆的常用并最成功的方法之一。虽然目前处于研究或临床评价的各类药物较多，老年性痴呆疫苗 也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的药物仍是乙酰胆碱酯 酶抑制剂，如美国FDA先后通过的治疗AD的四个药物均为AChE 抑制剂。他克林(Tacrine)，化学名9-氨基-l， 2， 3， 4-四氢-丫啶， 是1993年由FDA专门批准的用于治疗早老性痴呆症的第一个药物。 多奈哌齐(don印ezil，商品名Acriept，化学名2,3-二氢-5,6-二甲氧 基-2-(l-苯基亚甲基哌啶-4-基)亚甲基-lH-l-酮)是美国食品与药物管 理局(FDA)于1996年11月批准的用于治疗AD的第二个药物。1997 年l月在美国上市，1999年IO月在中国上市，目前已经在50多个 国家使用。多奈哌齐是一种高效，高选择性，长效的AChE抑制剂。 多奈哌齐临床疗效与他克林相似，但它具有剂量小、毒性低、服用方6便、价格低廉等优点。卡巴拉汀(rivestigmine，利斯的明)是FDA批准的第三个用于 抗老年痴呆症的AChE抑制剂。它是一种新型假性不可逆脑内乙酰胆 碱选择性抑制剂。对肝脏的不良反应要低于前两者，且耐受性好，无 外周抗胆碱酯酶活性。加兰他敏(Galanthamine)是2001年被FDA 批准的又一个治疗AD的AChE抑制剂，它作用时间长、可逆、中枢 选择性强，用于治疗轻、中度AD。本专利技术人发现，本专利技术制备得到的6-芳基-3-取代-吡啶酮类衍生 物具有一定效果的抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而可期待经进一步开 发成为防治老年性痴呆药物用途；由此完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合 物。具体而言，本专利技术提供了一种具有式(I)所示的6~芳基-3-取代-吡啶酮类衍生物及其可药用盐其中，Rt为甲氧基；X选自氧或氮原子；R基团选自取代或未取代的 六元环垸烃基，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2~3 个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物；或者X与R合 并为取代或未取代的五元或六元脂环，取代或未取代的五元或六元杂 环，取代或未取代的五元或六元芳香环，取代或未取代的五元或六元 芳香杂环，或2~3个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的取代或未取 代的环状化合物；用于取代的取代基是含1 5个碳的烷基，羟基，氨 基，卤素，硝基，氰基，或苄基。本专利技术优选的式(I)化合物选自I-a. {3-} 甲酮；I-b. {3- } (4-二苯甲基哌嗪基) 甲酮；I-c. {3- } (1， 2， 3， 4-四氢异喹啉基)甲酮； I-d. 1-哌啶-4-甲酰胺； I-e. {3-}甲酮；I-f. {3- } (4-环己烷基哌嗪基) 甲酮；I-g. 1--4- (l-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；I-h. {3-} 甲酮；I-i.2-甲氧基-6- (4-甲氧基苯基)-TV-(,甲苯基)烟酰胺； I-j. 1- -4-哌啶酮縮-1， 2誦二乙 醇；I-k. {3-} (3， 4-二氢吲哚-1-基)甲酮；1-1. {3- } 甲酮； I-m.顺式-2-环己烷甲酸乙酯；I-n. {3- } (4-乙基哌嗪基)甲 酮；I《{3-} (4-苯基-1, 2, 5，6-四氢吡喷基)甲酮； 1卞2-甲氧基-6- (4-甲氧基苯基)-iV-苯基烟酰胺； I~q. {3- } 甲酮；I-r. {3-} (4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；工—S. {3_ }甲酮；I-t.2-甲氧基-6- (4-甲氧基苯基)-TV- (2-吗啉乙基)烟酰胺；I-u. 烟酸(4-甲酰基-2-甲氧基)苯酯;I-v. 烟酸(4-甲酰基)苯酯；I-w.烟酸(4-氟)苄酯；I-义烟酸环戊烷基酯；I-y. 烟酸(环己-2-烯)基酯；I-2.烟酸(4-乙酰氧基)丁酯。<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula se本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）所示的６－芳基－３－取代－吡啶酮类衍生物及其可药用盐：＊＊＊式（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］为甲氧基；Ｘ选自氧或氮原子；Ｒ基团选自取代或未取代的六元环烷烃基，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，２～３个环 连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物；或者Ｘ与Ｒ合并为取代或未取代的五元或六元脂环，取代或未取代的五元或六元杂环，取代或未取代的五元或六元芳香环，取代或未取代的五元或六元芳香杂环，或２～３个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的取代或未取代的环状化合物；用于取代的取代基是含１～５个碳的烷基，羟基，氨基，卤素，硝基，氰基，或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李校堃，阳应华，敖雷，蒋翔锐，董盛谊，韩方方，黄可新，郝小江，赵昱，白骅，瞿佳，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]