米格列醇晶体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种结晶型态的米格列醇及其制备方法。现有的文献中尚无记载有关米格列醇晶型方面的技术内容。本发明专利技术所述的米格列醇晶体，其使用Ｃｕ－Ｋａ辐射，以２θ±０．２°衍射角表示的粉末Ｘ射线衍射光谱在１４．１°，１５．９°，１９．５°，２３．２°处有衍射峰。该晶体形式的米格列醇除高湿条件外，具有低吸湿性，便于纯化；并在稳定性方面优异，有利于药物制剂的制备和提高药品生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及a-糖苷酶抑制剂，尤其是涉及结晶型态的米格列醇及其制备 方法。
技术介绍
米格列醇(Miglitol or Bay-m-1099)，别名米格尼醇(Glyset)，是德 国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药。它是一种 糖苷酶抑制剂，用于治疗二型糖尿病-非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)。米格列 醇的化学名称为-l-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3， 4， 5-三羟基 哌啶三醇。米格列醇的结构与葡萄糖相似，分子结构式如下Z。H，分子式C8H17N05，分子量207.1。 米格列醇能够可逆地竞争性的抑制附着于肠膜上的假单糖a-葡糖苷酶， 减少单糖的代谢，延缓葡萄糖的释放和降低其在小肠的吸收，从而使餐后血 糖水平增高的情况减弱。米格列醇与目前已用于临床的糖苷酶抑制剂阿卡波 糖、伏格列波糖相比，具有全程降糖，强力抑制糖苷酶和无肝损伤风险等优 势，效果更佳。现有多个专利公开了米格列醇的制备方法和含有米格列醇的 药物组合物，但是这些专利中并无涉及米格列醇的晶体型态。根据现有的文献资料，非晶型米格列醇的合成方法有三种 一是化学全合成；二是先发酵得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成；三是先用生物转化方法得到米格列醇重 要中间体，再半合成。米格列醇的化学全合成非常困难，它不仅需要大量的 基团保护步骤，而且涉及到立体构型的控制与选择，分离提纯工作非常艰巨， 工业化几乎不可能实现。而用发酵法制备野尻霉素或1-脱氧野尻霉素的化学 半合成方法制备米格列醇，技术难度大，成本非常高。考虑到以上的因素， 目前所采用是通过化学合成 一 生物转化_化学合成的方法。在化学合成一生物转化一化学合成的方法中又有两种路线 一种路线是 氨基葡萄糖生物转化得到6_脱氧-6 —氨基—山梨呋喃糖，再进行化学合成；另一种路线是生物转化得到6 —脱氧-6 —(2-羟乙基-氨基)一山梨呋喃糖的中间体，再进行一步合成，转化为米格列醇。路线一虽然用生物转化法可以方便地得到6 —脱氧-6 —氨基一山梨呋喃糖，但是要合成1一脱氧野尻霉素再引 入羟乙基合成米格列醇，或者先引入羟乙基，再合成1一脱氧野尻霉素N取 代衍生物，进而还原为米格列醇，合成步骤比较烦琐，不利于工业化。路线 二是先通过合成方法制备N-(2-羟乙基)-葡糖胺，简称底物(M-1);然后用微 生物氧化将底物(M-1)氧化为6- (2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-0-|_-山梨呋喃 糖，简称中间体(M-2);再用加氢一步重排得米格列醇。目前在美国、欧州 及国内的文献中尚无记载有关米格列醇晶型方面的
技术实现思路
。目前，药物的多晶型研究在药学领域越来越引起人们的关注。同一药物 晶型不同，其溶解性质，如溶解度和溶解速度等，有可能显著不同，其生物 利用度也可能差异显著。同一种药物，某些晶型可能比其它晶型具备更高的 生物活性。因此，有必要对米格列醇化合物的晶型进行研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种结晶型态的米格列醇及其制备方 法，以利于药物制剂的制备和药品生物利用度的提高。为此，本专利技术采用如下的技术方案所述的米格列醇晶体，其使用Cu-Ka 辐射，以20iO.2。衍射角表示的粉末X射线衍射光谱在14.1。， 15.9°， 19.5°，23.2。处有衍射峰。该晶体形式的米格列醇除高湿条件外，具有低吸湿性，便 于纯化；并在稳定性方面优异，有利于药物制剂的制备和提高药品生物利用 度。所述的米格列醇晶体，其20±0.2°衍射角在12.1。， 12.5°， 14.1°， 15.9 e， 17.4Q， 17.7D， 19.5o ， 20.3e， 20.6O ， 22 ， ^s13, 23.2Q， 23.9、 25.2 °， 25.5°， 26.1°， 26.4°， 28.5°， 29.4°, 30.1°， 30.8。处有衍射峰。所述的米格列醇晶体，其差示扫描量热测定图谱的吸热转变在142-151°C。所述的米格列醇晶体，其用KBr压片测得的红外吸收图谱在3368、 1450、 1305、 1265、 1110处有吸收峰。在本专利技术的另一方面，还提供了上述米格列醇晶体的制备方法，包括以下步骤向含米格列醇的糖浆物中加入d-C4烷基醇或C3-C5烷基酮，搅拌使 其析出固体，回收固体，使其溶于CrC4垸基醇中，加入干燥剂干燥，再用活性炭脱色，减压浓縮，冷却结晶，制得米格列醇晶体，用HPLC法检测，纯 度达99.0%以上。本专利技术采用的原料含米格列醇的糖浆物由现有技术化学合成一生物转化 一化学合成方法的第二种方法制备而成，先制得6- (2-羟乙基)-氨基-6-脱氧 -a-L-山梨呋喃糖，然后用水作溶剂，用5%的钯炭催化加氢，使6- (2-羟乙 基)-氨基-6-脱氧-a-L-山梨呋喃糖发生加氢重排，反应完全后，用离交树脂 D001分离纯化，再浓縮得到含有米格列醇的糖浆状物质。加入的有机溶剂为 6- (2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-(1丄-山梨呋喃糖投入量的1~20倍(包括以下提 到的加入的量均以重量计)，以使析出的固体容易搅拌。干燥剂为无水硫酸镁 等能够干燥甲醇中水分并且不与米格列醇反应的固体干燥剂。其加入的量以 能够将甲醇中水分完全干燥为准。 一般为米格列醇量的2 10倍。甲醇溶剂的 量一般为米格列醇的5~20倍，使得到的固体溶解并便于操作即可。本专利技术具有以下有益效果结晶型态的米格列醇具有低吸湿性，便于纯化；并在稳定性方面优异，有利于药物制剂的制备，提高了药品生物利用度； 米格列醇晶体的制备方法简单，易于工业化生产。附图说明图1为本专利技术结晶型态的米格列醇的x射线粉末衍射谱图。图2为结晶型态的米格列醇的热重一差热谱图。 图3为结晶型态的米格列醇的傅立叶红外光谱图。 图4、 5为结晶型态的米格列醇在不同放大倍数下的扫描电子显微镜图。具体实施例方式以下将结合实施例对本专利技术进行具体说明，本专利技术的实施例仅用于说明 本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术。一、 结晶型态米格列醇的制备6- (2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-a-L-山梨呋喃糖的氢化重排在50L的氢 化反应釜中，将6- (2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-(1-|_-山梨呋喃糖粗品2.0Kg， 加入30L水中，再加入1.0Kg5。/。的钯炭，溶解后吸入反应釜，通入氢气，保 压2.0 3.0Mpa开始反应24小时。反应结束后，过滤，回收钯炭。米格列醇的离交纯化将前面得到的米格列醇滤液用泵打入装有50L离 交树脂D001的离子交换器中，用400L进行水洗，控制流速20L/hr;再用 0.5N的氨水解吸，控制解吸速度为10L/hr。米格列醇晶体的制备将前面得到的含米格列醇产品的解吸液吸入20L 反应釜中，在真空度-0.094Mpa下减压浓縮，待浓縮完成后，向剩余的糖浆 物中加入10L无水乙醇，搅拌2小时，有大量白色固体析出，滤出，将其溶 解在5L无水甲醇中，加入无水硫酸镁500g，干燥水分，过滤，母液加入活 性炭300g，于5(TC脱色10min，过滤，滤液减压浓縮至2L左右体积，冷却 至5"C 1(TC结晶1 4小时，过滤得白色晶体，50 7CTC干燥15小时，即 得到米格列醇晶体1.49Kg，收率73.1。/。， HPLC法测含量为99.3%。二、 米格本文档来自技高网...

【技术保护点】
米格列醇晶体，其使用Ｃｕ－Ｋａ辐射，以２θ±０．２°衍射角表示的粉末Ｘ射线衍射光谱在１４．１°，１５．９°，１９．５°，２３．２°处有衍射峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡三明，陶正利，孙新强，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]