延缓α-糖苷酶抑制剂吸收及增强降糖药效的口服制剂制造技术

延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂。该制剂是在每种α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、1-脱氧野尻霉素、1-脱氧野尻霉素提取物）中，添加一定比例的羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或β-环糊精等粘合剂辅料，制成口服制剂。相对于单独服用α-糖苷酶抑制剂，这些粘合剂可以增加α-糖苷酶抑制剂在肠道内的作用时间，延缓药物和葡萄糖在肠道内的吸收，进一步降低血药浓度，从而提高降糖效果。可用于糖尿病、肥胖症、等疾病的预防和治疗。

【技术实现步骤摘要】
延缓α-糖苷酶抑制剂吸收及增强降糖药效的口服制剂
本专利技术涉及的是延缓和降低α-糖苷酶抑制剂的吸收、增强其肠道内作用时间、 提高降血糖药效的口服制剂，以及在治疗糖尿病等方面的应用。
技术介绍
糖尿病是一种以持续高血糖为基本生化特征的复合病因代谢综合症，是因为胰岛素分泌不足或胰岛素作用受损，使得机体的糖代谢、脂肪代谢及蛋白质代谢发生紊乱而导致的一种疾病。表现为血液中葡萄糖浓度异常升高。血糖、尿糖过高，可出现典型的“三多一少”症状，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。世界卫生组织将糖尿病主要分为两种类型，1型糖尿病(胰岛素依赖型，Insulin dependent diabetes mellitus, IDDM) 主要是由于胰岛β细胞破坏致使血浆中胰岛素水平低于正常而引起的；2型糖尿病(非胰岛素依赖型，Non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)是最常见的一类糖尿病，占糖尿病患者总数的90%以上，且发病年龄日趋年轻化。糖尿病并发症是引起糖尿病死亡率增大的一个重要因素，糖尿病并发症分为两类其一为微血管并发症，周围神经病变、 视网膜病变、糖尿病肾病等；其二为大血管并发症，如心肌梗死、中风、下肢血管阻塞性病变等。这些并发症危害极大，降低了人们的生活质量，给人们带来了沉重的经济负担。因此治疗糖尿病、控制糖尿病并发症的发生和发展已显得越来越重要。流行病学的研究表明，空腹血糖水平与餐后血糖水平这两大血糖指标中，餐后血糖水平尤为重要，它是葡萄糖耐受受损(IGT)的病人发展为2型糖尿病的重要因素。而且， 餐后血糖水平是引起糖尿病人大血管并发症和微血管并发症的重要因素，调节餐后血糖对预防血管并发症非常重要。严格控制血糖可改善凝固蛋白的异常，降低血栓形成的危险性， 可以减少大血管疾病的发生。所以，严格控制餐后血糖对糖尿病及其并发症的防治具有非常重要的意义。α -糖苷酶抑制剂是一种国内临床应用最广泛的口服降糖药物，其主要是通过减少碳水化合物的吸收来实现降糖效果。由于α-糖苷酶抑制剂的活性中心都含有氮原子， 可与α-糖苷酶上碳水化合物的结合位点紧密结合，其亲和力远大于酶的正常底物。因此， 当与膳食一起进食后，α -糖苷酶抑制剂可在小肠上皮细胞刷缘处和寡糖竞争而与α-糖苷酶结合，占据酶上寡糖结合位点，使寡糖的消化受阻，减少寡糖在小肠上部的消化。未被消化的碳水化合物被运送至小肠中下段及结肠，从而碳水化合物的消化吸收发生在整段小肠中，延缓和延长了餐后葡萄糖的吸收，减缓了餐后血糖的迅速增高。α-糖苷酶抑制剂常用于饮食控制及运动疗效不满意的2型糖尿病患者，可改善糖代谢紊乱，延迟或预防糖尿病慢性血管并发症的发生，对于糖耐量低减(IGT)患者同样适用，可延缓IGT向糖尿病的转化。中国人的饮食以碳水化合物为主，因此α -糖苷酶抑制剂能更好的发挥其降糖效果。目前，α-糖苷酶抑制剂主要类型有阿卡波糖(Acarbose，卡博平、拜糖平)、伏格列波糖 (Voglibose,倍欣)、米格列醇(Miglitol)、以及 1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)。阿卡波糖的结构类似寡糖，其与α -糖苷酶的结合能力比寡糖大IO4 IO5倍，从而竞争性抑制寡糖的分解，延缓了双糖、低聚糖及多糖分解为葡萄糖，从而降低餐后血糖。此外阿卡波糖能够抑制胰腺的α-淀粉酶。伏格列波糖与阿卡波糖相比对双糖水解酶如麦芽糖酶、蔗糖酶有较强的抑制作用(约为阿卡波糖的190 270倍)，而对α -淀粉酶几乎无抑制作用。米格列醇与阿卡波糖及伏格列波糖相比，由于其与葡萄糖的结构更为相似，因此其抑制作用更为广泛，可抑制海藻糖酶及乳糖酶，对于蔗糖酶，米格列醇抑制作用最强，但对α-淀粉酶抑制作用较弱。I-脱氧野尻霉素(l-deoxynojirimycimDNJ)是一种吡啶类生物碱，能高效抑制小肠葡萄糖苷酶活性、是一种活性很强的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可用于治疗糖尿病，有很高效的药理活性。1-脱氧野尻霉素最早是由从链霉菌中分离出来，之后 1-脱氧野尻霉素作为天然产物从桑叶、桑白皮、蚕砂等桑树相关的天然原料中分离得到。但最近的研究表明，这几种a -糖苷酶抑制剂的共同缺点是在体内迅速被吸收入血，而α-糖苷酶抑制剂的作用位点是小肠内的α-糖苷酶，一旦α-糖苷酶抑制剂被吸收入血，就不能起到抑制α-糖苷酶的作用。因此，延长α-糖苷酶抑制剂在小肠内的时间， 增加与α-糖苷酶的相互作用，就能够增强α-糖苷酶抑制剂的降糖药效。但目前，并没有关于通过延长a-糖苷酶抑制剂在小肠肠道内作用的时间来增强药效的研究。
技术实现思路
本专利技术目的是解决现有a -糖苷酶抑制剂在体内迅速被吸收入血，不能起到抑制小肠内α-糖苷酶的作用的问题。本专利技术提供了延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂，通过增加α-糖苷酶抑制剂口服制剂在肠道内作用时间，提高降糖效果。本专利技术提供的延缓a -糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的a -糖苷酶抑制剂口服制剂的特征是在a-糖苷酶抑制剂中添加粘合剂辅料，a -糖苷酶抑制剂和粘合剂辅料在口服制剂中可接受的重量比例范围为1 9-9 1。所述制剂学上可接受的粘合剂辅料包括羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或环糊精。所述的粘合剂辅料优选为羧甲基纤维素钠。所述的α -糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇或1-脱氧野尻霉素，以及含有上述成分的提取物，包括可接受的盐。所述的可接受的盐优选为盐酸盐。所述的口服制剂的种类包括a -糖苷酶抑制剂+羧甲基纤维素钠、a -糖苷酶抑制剂+羟乙基纤维素、α-糖苷酶抑制剂+甲基纤维素、α-糖苷酶抑制剂环糊精、以及α-糖苷酶抑制剂+上述粘合剂的复合制剂。口服制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂，以及制剂学上可接受的口服制剂。本专利技术的优点和有益效果本专利技术提供的延缓a -糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的a -糖苷酶抑制剂口服制剂相对于单独服用α-糖苷酶抑制剂，可以延缓α-糖苷酶抑制剂在肠道内的吸收， 增加肠道内作用时间，从而提高降血糖的药效。可用于糖尿病、肥胖症、等疾病的预防和治疗。附图说明图1.不同辅料对阿卡波糖和伏格列波糖的α -糖苷酶抑制活性的影响；图2.不同辅料对葡萄糖吸收和转运的影响，a 表示相对于空白对照，ρ < 0. 05 ； b 表示相对于米格列醇阳性对照，ρ < 0. 05 ；图3.羧甲基纤维素钠对米格列醇在小肠内吸收速率的影响，a 表示相对于米格列醇组，ρ < 0. 05 ；图4.羧甲基纤维素钠对大鼠1-脱氧野尻霉素的药时间曲线的影响；图5.羧甲基纤维素钠对1-脱氧野尻霉素提取物淀粉负荷后血糖的影响。具体实施方式实施例1 α -糖苷酶抑制剂口服制剂的配方和制备工艺表1. α -糖苷酶抑制剂口服制剂的配方[权利要求1.延缓α-糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α-糖苷酶抑制剂口服制剂，其特征在于在α-糖苷酶抑制剂中添加一种粘合剂辅料，α -糖苷酶抑制剂和粘合剂辅料在口服制剂中可接受的重量比例范围为1:9-9:1 ；所述制剂学上可接受的粘合剂辅料包括羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或β -环糊精。2.根据权利本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．　延缓α－糖苷酶抑制剂的吸收及增强降糖药效的α－糖苷酶抑制剂口服制剂，其特征在于：在α－糖苷酶抑制剂中添加一种粘合剂辅料，α－糖苷酶抑制剂和粘合剂辅料在口服制剂中可接受的重量比例范围为１：９－９：１；所述制剂学上可接受的粘合剂辅料包括：羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或β－环糊精。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯媛媛，白钢，王利强，白芳，彭佳敏，朱元元，王欣，聂万达，朱晓丹，
申请(专利权)人：南开大学，天津中新药业集团股份有限公司隆顺榕制药厂，
类型：发明
国别省市：12