本发明专利技术提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Ａｂｌ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｘｌ、ＢＭＸ、ＣＨＫ２、ｃ－ＲＡＦ、ｃＳＲＣ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＩＫＫα、ＩＲ、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ＭＫＫ６、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、ＰＫＡ、ＰＫＤ２、ＲＯＣＫ－Ⅱ、Ｒｏｓ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２和ＴｒｋＢ激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用 这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别 是涉及Abl、 Bcr誦Abl、 Aurora國A、 Axl、 BMX、 CHK2、 c-RAF、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 F"3、 IKKa、 IR、 JNK2a2、 Lck、 Met、 MKK6、 MST2、 p70S6K、 PDGFRa、 PKA、 PKD2、 ROCK II、 Ros、 Rskl、 SAPK2a、 SAPK2卩、SAPK3、 SAPK4、 Syk、 Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或紊 乱的方法。背景蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持 对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分列表包括 受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长 因子受体trkB、 Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3;非受体酪氨酸 激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、 Lck、 Csk、 Fes、 Bmx和c-src;以及 丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、 c-RAF、 sgk、 MAP激酶(如MKK4、 MKK6等)和SAPK2a、 SAPK2卩和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察 到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰 当的激活导致的疾病。本专利技术的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预期可用于 治疗与激酶相关的疾病。在一个方面，本专利技术提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍 生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及这类化合物的可 药用的盐和溶剂化物(例如水合物)，其中Y选自N和CH; Rj 选自氢和d，6烷基；R2 选自氢和C,-6烷基；或者R和R2与R,和R2所连接的苯基环一起形成Cw。芳基或C5.1()杂芳基； R3 选自NR4R5和X，R5;其中X!选自价键和d_4亚烷基；R 选自氢和CM烷基；Rs选自任选被l-3个基团取代的C6-h)芳基，所述基团独立地选自卤代-Cw烷基、d-6烷氧基、Cw。杂芳基-C(M烷基和C3-8杂环烃基-QM烷基;其中所述的R5的杂芳基和杂环烃基取代基任选被d.6 烷基取代。在第二方面，本专利技术提供了含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I 化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药 用盐的药物组合物。在第三方面，本专利技术提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是抑 制Abl、 Bcr誦Abl、 Aurora-A、 Axl、 BMX、 CHK2、 c-RAF、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKKa、 IR、 JNK2a2、 Lck、 Met、 MKK6、 MST2、 p70S6K、 PDGFRa、 PKA、 PKD2、 ROCK画II、 Ros、 Rskl、 SAPK2a、 SAPK2卩、 SAPK3、 SAPK4、 Syk、 Tie2和/或TrkB的活性可以预防、抑制或改善疾专利技术概述病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可 药用盐。在第四方面，本专利技术提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述的 药物用于在动物中治疗其中激酶的活性、特别是Abl、 Bcr-Abl、 Aurora-A、 Axl、 BMX、 CHK2、 c陽RAF、 cSRC、 Fes、 FGFR3、 Flt3、 IKKa、 IR、 JNK2a2、 Lck、 Met、 MKK6、 MST2、 p70S6K、 PDGFRa、 PKA、 PKD2、 ROCK-II、 Ros、 Rskl、 SAPK2a、 SAPK2卩、SAPK3、 SAPK4、 Syk、 Tie2 和/或TrkB的活性对该疾病的病理和/或症状起作用的疾病。在第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前 药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及它们的可药 用盐的方法。专利技术详述定义"烷基"作为基团和作为其它基团(例如卣素取代的烷基和烷氧基)的结构元件，可以是直链的或支链的。C,-4烷氧基包括曱氧基、乙氧基等等。 卣素取代的烷基包括三氟曱基、五氟乙基等等。"芳基，，表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环系。例如， 芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。"亚芳基，，表示衍生自芳基的二价基团。"杂芳基"如上文芳基中定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如 杂芳基包括吡咬基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、奮啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3I二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、 嘧咬基、呋喃基、喁唑基、异噁哇基、三唑基、四唑基、p比哇基、噢吩基等。"环烃基"表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合 双环或桥连多环系。例如，Cwo环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环 己基等。"杂环烃基"表示如本申请所定义的环烃基，条件是一个或多个指定的环原子被选自-O-、 -N=、 -NR-、 -C(O)-、 -S-、 -S(O)-或-S(O);r的基团代替， 其中R是氢、C^烷基或氮保护基。例如，被用于本申请来描述本专利技术化 合物的c3-8杂环烃基包括吗啉代基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌溱基、 哌夂基、哌啶酮基(piperidinylone)、 1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.51癸-8-基等。 "卣素"(或卣代基)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。 "激酶名单，，是包括如下激酶的激酶名单Abl (人)、Abl(T31SI)、 JAK2、 JAK3、 ALK、 JNKlal、 ALK4、 KDR、 Aurora-A、 Lck、 Blk、 MAPK1、 Bmx、 MAPKAP-K2、 BRK、 MEK1、 CaMKII(大鼠)、Met、 CDKl/细胞 周期蛋白B、 p70S6K、 CHK2、 PAK2、 CK1、 PDGFRou CK2、 PDK1、 c-kit、 Pim-2、 c-RAF、 PKA(h)、 CSK、 PKBa、 cSrc、 PKCa、 DYRK2、 Plk3、 EGFR、 ROCK-I、 Fes、 Ron、 FGFR3、 Ros、 Flt3、 SAPK2a、 Fms、 SGK、 Fyn、 SIK、 GSK3卩、Syk、 IGF-1R、 Tie曙2、 IKKB、 TrKB、 IR、 WNK3、 IRAK4、 ZAP-70、 ITK、 AMPK(大鼠)、LIMK1、 RsK2、 Axl、 LKB1、 SAPK2卩、BrSK2、 Lyn (h)、 SAPK3、 BTK、 MAPKAP-K3、 SAPK4、 CaMKIV、 MARK1、 Snk、 CDK2/细胞周期蛋白A、 MINK、 SRPK1、 CDK3/细胞周期蛋白E、 MKK4(m)、 TAK1、 CDK5/p25、 MKK6(h)、 TBK1、 CDK6/细胞周期蛋白D3、 MLCK、 TrkA、 CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、 MRCK卩、TSSK1 、 CHK1 、 MSK1 、 Yes、 CKld、 MST2、 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体：＊＊＊其中：Ｙ选自Ｎ和ＣＨ；Ｒ↓［１］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］所连接的苯基环一起形成Ｃ↓［６－１０］芳基或Ｃ↓［５－１０］杂芳基；Ｒ↓［３］选自ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］和Ｘ↓［１］Ｒ↓［５］；其中Ｘ↓［１］选自价键和Ｃ↓［１－４］亚烷基；Ｒ↓［４］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［５］选自任选被１－３个基团取代的Ｃ↓［６－１０］芳基，所述基团独立地选自卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［５－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烃基－Ｃ↓［０－４］烷基；其中所述的Ｒ↓［５］的杂芳基和杂环烃基取代基任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A纳格勒，NS格雷，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，斯克里普斯研究所，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]
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