用于酸敏性酮，特别是环状的酸敏性缩酮化酮α单卤化的方法。作为一种途径，将酮与卤素给体化合物如Ｎ－氯琥珀酰亚胺在无水、高极性有机试剂如二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）中反应。作为另一种单卤化途径，观察到，由胺和羧酸生成的有机盐催化在包含醇溶剂（甲醇，乙醇，异丙醇等）的试剂中缩酮化酮的单卤化。该单卤化即使在－５℃也快。该盐可以由包括胺和／或羧酸的成分现场快速形成，而没有过分降解酸敏性缩酮。使用亚碘酰苯单氧化芳基酮。将此方法应用于酸敏性单缩酮酮的单卤化。制备单卤化酸敏性酮的能力有利于使用卤化酸敏性酮的合成。刚好作为实例，卤化酸敏性酮的容易合成对于合成可用作制备葡糖激酶活化剂中的中间体的Ｓ－缩酮－酸Ｓ－ＭＢＡ（Ｓ－甲基苄胺）盐提供一种新途径。作为此方案的概述，使用本发明专利技术的单卤化方法制备单卤化的环状缩酮化酮。然后将卤化化合物在一定条件下进行法沃斯基重排，以提供需要的手性盐的外消旋酸对应物。需要的手性盐容易从外消旋混合物中以对映体纯形式回收。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用 环状缩酮化酮的α官能化 本专利技术涉及式Ia的羧酸的制备方法及该方法在制备式V的葡糖激酶活化剂中的应用， 其中Z1和Z2独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R2至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。 图9和式V中所示的葡糖激酶活化剂70处于作为用于治疗2型糖尿病的潜在地新治疗的第I阶段临床研究的评价中。该化合物还描述于PCT专利公布WO 03/095438中。 在此活化剂的合成中涉及的一种重要中间体是手性盐，具体地是具有下列结构的S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐 根据在附图说明图1a中所示的方案(现有技术)，通过3-氧代-1-环戊烷羧酸的缩酮化，进行到此中间体的先有路线。适宜的是提供到此手性盐的路线，所述的路线提供更高的生产量。常规的方案还遇到废物问题。具体地，该盐的酮酸前体在水中是高度可溶的。为了完成后处理和分离，加入相对大量的盐如硫酸钠。这使得水溶液是充分离子化的，从而可以将氧代环戊烷羧酸萃取入有机溶剂中。相对于每重量份的化合物，可能需要差不多5至6重量份的盐来完成它。最后，该盐必须作为废物进行处理。高度适宜的是提供一种减少、甚至避免这样的废物问题的合成。 因此，本专利技术的一个目的在于提供一种酮酸前体的备选合成，该合成不具有上面列出的缺点。 酮的α-卤化是已知的。由于认为反应经由烯醇进行，所以它通常是碱或酸催化的。但是，碱催化通常导致多氯化。因此，在需要单卤化酮时，优选酸催化。 但是，在酮包括缩酮或缩醛部分时，酸催化剂的存在导致反应物和/或卤化产物降解，例如缩酮部分的失去。因此，环状缩酮化酮如图3中所示的1，4-环己烷二酮单(2，2-二甲基三亚甲基缩酮)的单卤化相当困难。 最近，描述了在二氯甲烷中用NCS进行四氢吡喃-4-酮的单氯化，和在乙腈中用NCS进行1，4-环己烷二酮单亚乙基缩醛的酸-碱催化单氯化。参见Marigo，M.；Bachmann，S.；Halland，N.；Braunton，A.；Jorgensen，K.A.(2004) Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，435507. 已经将NCS-DMF的组合用于醛肟的氯化，Liu，K-C.；Shelton，B.R.；Howe，R.K.(1980)J.Org.Chem.453916和用于芳族化合物的氯化，Wilkerson，W.W.美国专利4,652,582(3/24/1987)。 最近报道了可以由胺和羧酸生成的有机盐催化醛和酮的氯化。Marigo，M.；Bachmann，S.；Halland，N.；Braunton，A.；Jorgensen，K.A.(2004)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.5507.Halland，N.；Braunton，A.；Bachmann，S.；Marigo，M.；Jorgensen，K.A.(2004)J.Amer.Chem.Soc.1264790.Brochu，M.P.；Brown，S.P.；MacMillan，D.W.C.(2004)J.Amer.Chem.Soc.1264790。还已知的是可以使用亚碘酰苯单氧化芳基酮。Handbook of Reagents for Organic SynthesisOxidizing andReducing Agents，S.D.Burke和R.L.Danheiser，eds.，John Wiley &Sons，New York，1999，第122-125页。亚碘酰苯是在25℃的甲醇中，由二乙酰氧基碘苯与氢氧化钾生成的。在相同的条件(PhI(OAc)2，KOH，CH3OH)下，存在两个实例，即环己酮在单个操作中进行单官能化和重排，以制备环戊烷羧酸。Daum，S.J.(1984)Tetrahedron Lett.254725；Iglesias-Arteaga，M.A.；Velazquez-Huerta，G.A.(2005)Tetrahedron Lett.466897。 根据本专利技术的一个实施方案，提供一种制备式Ia的羧酸的方法 其中Z1和Z2独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R2至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员，并且该方法包括步骤a)和/或b)，其中 步骤a)包括式IIa的酮化合物与给体化合物的反应， 其中Z1和Z2和R2至R6如上定义，并且R1是一价基团，形成式IIIa的α卤化酮 其中X是卤素和Z1和Z2和R1至R6如上定义；和其中 步骤b)包括式IIIa的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排，形成式Ia的羧酸。 在一个优选的实施方案中，所述的羧酸具有式Ib 在再一个优选的实施方案中，所述α卤化酮具有式IIb 其中X是Cl或I。 用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的给体化合物可以选自 N-氯琥珀酰亚胺，二氯二甲基乙内酰脲，三氯异氰脲酸酯和这些的组合。 优选的给体化合物是N-氯琥珀酰亚胺。 对于其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的形成，该反应优选在包含DMF的极性溶剂中发生。但是，在更高的温度进行的反应中，或在其它不同的反应条件下和/或用不同的反应物进行的反应中，其它极性有机溶剂如二氯甲烷或乙腈在单独使用或与其它试剂组合使用时可能是适宜的。另外，DMF与其它极性有机溶剂如二氯甲烷或乙腈的混合物应当在本专利技术的范围内。 作为备选方案，其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的形成可以在胺和羧酸存在下或在氨基酸存在下进行。 在一个优选的实施方案中，所述的α卤化在L-脯氨酸存在下进行。 在用于形成其中X是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中的α卤化在-10℃至35℃范围内的温度发生。 对于其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的形成，所述的给体化合物优选是二乙酰氧基碘苯。 用于步骤b)中的法沃斯基重排的碱性反应介质是碱金属氢氧化物在低级醇中的溶液，优选是在甲醇或乙醇中的氢氧化钾。 由于其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的形成是在碱性反应介质存在下进行的，所以这些条件下形成的其中X是碘的式IIIa的α卤化酮被直接重排成式Ia的羧酸。 式IIIa的α卤化酮是新型化合物，并且因此是本专利技术的又一个实施方案， 其中X是卤素；Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R1至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R1至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。 优选的式IIa的α卤化酮是下列式的化合物， 式IIa的酮是新型化合物，并且因此是本专利技术的又一个实施方案， 其中Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ⅰａ羧酸的方法： ＊＊＊ Ⅰａ 其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］－；并且Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］取代基中的每一个独立地表示一价基团，或Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］取代基中的任何两个是环结构的共同成员，该方法包括：步骤ａ）和／或ｂ），其中 步骤ａ）包括：式Ⅱａ的酮化合物与给体化合物的反应， ＊＊＊ Ⅱａ， 其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］和Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］如上定义，并且Ｒ↑［１］是一价基团，形成式Ⅲａ的α卤化酮 ＊＊＊ Ⅲａ ， 其中Ｘ是卤素，并且Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］以及Ｒ↑［１］至Ｒ↑［６］如上定义，和 步骤ｂ）包括：式Ⅲａ的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排，形成式Ⅰａ的羧酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得约翰哈林顿，希拉拉尔N哈特里，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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