由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用技术

用于酸敏性酮，特别是环状的酸敏性缩酮化酮α单卤化的方法。作为一种途径，将酮与卤素给体化合物如Ｎ－氯琥珀酰亚胺在无水、高极性有机试剂如二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）中反应。作为另一种单卤化途径，观察到，由胺和羧酸生成的有机盐催化在包含醇溶剂（甲醇，乙醇，异丙醇等）的试剂中缩酮化酮的单卤化。该单卤化即使在－５℃也快。该盐可以由包括胺和／或羧酸的成分现场快速形成，而没有过分降解酸敏性缩酮。使用亚碘酰苯单氧化芳基酮。将此方法应用于酸敏性单缩酮酮的单卤化。制备单卤化酸敏性酮的能力有利于使用卤化酸敏性酮的合成。刚好作为实例，卤化酸敏性酮的容易合成对于合成可用作制备葡糖激酶活化剂中的中间体的Ｓ－缩酮－酸Ｓ－ＭＢＡ（Ｓ－甲基苄胺）盐提供一种新途径。作为此方案的概述，使用本发明专利技术的单卤化方法制备单卤化的环状缩酮化酮。然后将卤化化合物在一定条件下进行法沃斯基重排，以提供需要的手性盐的外消旋酸对应物。需要的手性盐容易从外消旋混合物中以对映体纯形式回收。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用 环状缩酮化酮的α官能化 本专利技术涉及式Ia的羧酸的制备方法及该方法在制备式V的葡糖激酶活化剂中的应用， 其中Z1和Z2独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z1-Z2-；并且R2至R6取代基中的每一个独立地表示一价基团，或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员。 图9和式V中所示的葡糖激酶活化剂70处于作为用于治疗2型糖尿病的潜在地新治疗的第I阶段临床研究的评价中。该化合物还描述于PCT专利公布WO 03/095438中。 在此活化剂的合成中涉及的一种重要中间体是手性盐，具体地是具有下列结构的S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐 根据在附图说明图1a中所示的方案(现有技术)，通过3-氧代-1-环戊烷羧酸的缩酮化，进行到此中间体的先有路线。适宜的是提供到此手性盐的路线，所述的路线提供更高的生产量。常规的方案还遇到废物问题。具体地，该盐的酮酸前体在水中是高度可溶的。为了完成后处理和分离，加入相对大本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰａ羧酸的方法：　　　　＊＊＊　　Ⅰａ　　　　其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］－；并且Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］取代基中的每一个独立地表示一价基团，或Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］取代基中的任何两个是环结构的共同成员，该方法包括：步骤ａ）和／或ｂ），其中　　　　步骤ａ）包括：式Ⅱａ的酮化合物与给体化合物的反应，　　　　＊＊＊　　Ⅱａ，　　　　其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］和Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］如上定义，并且Ｒ↑［１］是一价基团，形成式Ⅲａ的α卤化酮　　　　＊＊＊　　Ⅲａ　，　　　　其中Ｘ是卤素，并且Ｚ↑［１］和...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得约翰哈林顿，希拉拉尔N哈特里，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]