本发明专利技术公开了一种７－羟基－３，４－二氢喹诺酮的新合成方法，所述方法如下：如式（Ⅱ）所示的Ｎ－（３－氯丙酰）－３－羟基苯胺在固体酸催化剂的催化下，于１３２～２００℃下进行分子内傅－克烃化反应，反应完毕加入溶剂洗脱，过滤回收催化剂，滤液冷却析晶得到如式（Ⅰ）所示的７－羟基－３，４－二氢喹诺酮。本发明专利技术所述７－羟基－３，４－二氢喹诺酮的合成方法工艺合理、操作简便、收率较高、三废排放量少，具有较好的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
,4-二氢喹诺酮的新合成方法
本专利技术涉及一种合成第三代新型的非典型抗精神病药物阿立哌 唑的重要中间体一一7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的新合成方法。(二)
技术介绍
文献报道，7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的合成主要有以下两种方法 一种是以2-硝基4-甲氧基苯胺为原料，先制得2-硝基-4-甲氧基苯甲 醛，再经縮合，酯化，氢化环合，去甲基5步反应得到。该法反应步 骤多，总收率低于20%。另一种方法是以间氨基苯甲醚为原料，经 与3-氯丙酰氯进行氨基的酰化，再经分子内傅一克烃化反应制得。该 方法收率较高，但是采用了大量A1C13为催化剂，对环境污染比较大， 而且目前该工艺仍然在专利保护期。(三)
技术实现思路
为解决上述工艺中反应收率低、污染较大等问题，本专利技术提供了 一种工艺合理、操作简便、三废排放量少的7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的合成方法。为达到专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是 一种结构如式(I)所示的7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的合成方法，所述方法如下如式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺在固体酸催化剂的催化下，于132 20(TC下进行分子内傅一克烃化反应，反应完毕加 入溶剂洗脱，过滤，滤饼回收催化剂，滤液冷却析晶得到7-羟基-3,4-二氢喹诺酮①；所述的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺可以按照如下方法制备于 -10~30°CT，在水溶剂中，原料3-羟基苯胺在缚酸剂和相转移催化剂 存在下，与3-氯丙酰氯进行胺基的酰化制得N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯 胺，所述的缚酸剂为弱的无机碱，所述的相转移催化剂为季铵盐。所述的固体酸催化剂一般为沸石分子筛，优选为HZSM-5型分子 筛。所述的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与固体酸催化剂的质量之比优选 为1: 0.5~3，更优选h 1~2。所述的洗脱溶剂为下列之一水、甲醇、四氢呋喃、乙醇。 进一步，所述的分子内傅一克烃化反应温度优选为140~180°C。 分子内傅一克烃化反应时间一般在0.5~2小时，优选0.8 1.5小时。所述的胺基酰化反应的反应温度优选为5~10°C。胺基酰化反应 时间一般在0.5 4小时，优选1 2小时。所述缚酸剂优选为碳酸氢钠；所述相转移催化剂优选为四丁基氯 化铵、四丁基溴化铵。所述3-羟基苯胺、3-氯丙酰氯、碳酸氢钠和四丁基氯化铵的物质 的量之比l: 1 2: 1 1.5: 0.002 1;本专利技术中水溶剂的用量没有特别 要求，本领域技术人员可以根据具体加料情况进行调整。N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺进行分子内傅—克烃化反应完毕后，冷却析晶得到晶体，为了得到纯度更好的晶体，可以将得到的晶体进行重结晶，重结晶溶剂优选为水、甲醇或乙醇。具体推荐所述7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法按照如下步骤进行(1) 在水溶剂中，将3-羟基苯胺、碳酸氢钠和四丁基氯化铵加入反 应瓶中，搅拌并冷却反应液至5~10°C，缓慢滴加3-氯丙酰氯，滴加 完毕后在5 1(TC下保温反应1 2小时，减压过滤，滤饼用清水洗涤， 再经旋转蒸干制得式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺；所述3-羟 基苯胺、3-氯丙酰氯、碳酸氢钠和四丁基氯化铵的物质的量之比h1 2: 1 1.5: 0.002~1;(2) 将步骤(1)所得N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与HZSM-5型分子筛 置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于140 180。C下保温搅拌反应约 0.8 1.5小时，稍冷却后往反应瓶中缓慢加入洗脱溶剂，回流搅拌约 1 2小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，得到式(I)所示的7-羟基_3,4-二氢喹诺酮，所述N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与HZSM-5型分 子筛的质量之比为l: 0.5 3，所述洗脱溶剂为下列之一水、甲醇、 四氢呋喃、乙醇。总体反应方程式如下本专利技术所述7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的合成方法的有益效果主要体现在a) 本专利技术采用固体酸催化剂，产物羟基在7位的选择性更好， 使得收率较好，且催化剂易分离回收，可多次反复使用，对环境友好， 是绿色环保的的催化剂，避免了传统工艺中大量使用对环境污染严重 的A1C13;b) 本专利技术以3-羟基苯胺为原料制备中间体N-(3-氯丙酰)-3-羟基 苯胺，以水作溶剂，不仅避免了有机溶剂的使用，减少了对环境的污 染；而且反应简单，操作更方便。综上，本专利技术所述7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法工艺合理、 操作简便、收率较高、三废排放量少，具有较好的应用价值。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此实施例1:合成N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺将25.0g C0.229mo1) 3-羟基苯胺、19.3g (0.230mol)碳酸氢钠、 0.25g四丁基氯化铵和200ml水加入到500ml三颈瓶中，搅拌并冰水冷却反应液至5 10。C，缓慢滴加29.3g (0.230mol) 3-氯丙酰氯，滴 加完毕后在5 1(TC下保温反应约1.5小时，减压过滤，滤饼用清水 洗涤，再经旋转蒸干制得41.2g白色固体，即N-(3-氯丙酰)-3-羟基 苯胺，收率90.2%， mp:132。C， HPLC检测纯度为99.4%。实施例2:合成7-羟基-3,4-二氢喹诺酮将15.0g (0.075mol) N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与15.0gHZSM-5分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于16(TC左右保温搅拌 反应约1小时，TLC跟踪反应完全，稍冷却后往反应瓶中加入300ml 水，回流搅拌约1小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，晶 体再用300ml水重结晶，制得8.6g白色晶体产物，即7-羟基-3,4-二 氢喹诺酮，收率70.3%， mp:233°C~235°C， HPLC检测纯度为99.0%。实施例3:合成N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺将32.7g (0.300mol) 3-羟基苯胺、27g (0.321mol)碳酸氢钠、 0.33g四丁基氯化铵和250ml水加入到500ml三颈瓶中，搅拌并用冰 水冷却反应液至5 1(TC，缓慢滴加41.9g (0.330mol) 3-氯丙酰氯， 滴加完毕后在5 1(TC下保温反应约2小时，减压过滤，滤饼用清水 洗涤，再经旋转蒸干制得54.0g白色固体，即N-(3-氯丙酰)-3-羟基 苯胺，收率90.2%。实施例4:合成7-羟基-3,4-二氢喹诺酮将15.0g (0.075mol) N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与15gHZSM-5分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于16(TC左右保温搅拌反应约1小时，TLC跟踪反应完全后，稍冷却后往反应瓶中缓慢加 入甲醇50ml，回流搅拌约l小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却 析晶，晶体再用300ml水重结晶，制得白色晶体产物8.8g，即7-羟 基-3，4-二氢喹诺酮，收率72.0%。实施例5:合成7-羟基-3,4-二氢喹诺酮将洗脱剂甲醇改为四氢呋喃，其他条件同实施例4，收率71.2%。实施例6:合成7-羟基-3,4-二氢喹诺酮将洗脱剂甲醇改为乙醇，其他条件同实施例4，收率70.3%。实施例7:合成7-羟基-3,4-二氢喹诺酮将8.0g (0.04mol) N-(3-氯丙酰)-3-羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的７－羟基－３，４－二氢喹诺酮的合成方法，所述方法如下：如式（Ⅱ）所示的Ｎ－（３－氯丙酰）－３－羟基苯胺在固体酸催化剂的催化下，于１３２～２００℃下进行分子内傅－克烃化反应，反应完毕加入溶剂洗脱，过滤回收催化剂，滤液冷却析晶得到７－羟基－３，４－二氢喹诺酮（Ⅰ）；所述的Ｎ－（３－氯丙酰）－３－羟基苯胺与固体酸催化剂的质量之比为１∶０．５～３；＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：顾海宁，李小玲，张习坤，汪劲松，
申请(专利权)人：杭州广林生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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