新型2,4位修饰的1-去羟基巴卡亭VI衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新型２，４位修饰的１－去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物即４，９，１０－三去乙酰基－４－（３－羰基）丁酰基－２－去苯甲酰基－２－取代芳甲酰基－９，１０－Ｏ－异亚丙基－１－去羟基巴卡亭Ⅵ和４，９，１０－三去乙酰基－４－（２－甲基－３－羰基）戊酰基－２－去苯甲酰基－２－取代芳甲酰基－９，１０－Ｏ－异亚丙基－１－去羟基巴卡亭Ⅵ及其制备方法，属有机在成药物技术领域。本发明专利技术设计了一条选择性强、操作简单的合成路线，实现了１－去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物Ｃ２苯甲酰基和Ｃ４乙酰基的结构修饰，合成了新型衍生物。

【技术实现步骤摘要】
,4位修饰的1－去羟基巴卡亭vi衍生物及其制备方法
本专利技术涉及，4位修饰的1-去羟基巴卡亭VI衍生物4，9，10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI和4，9，10-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI及其制备方法，属有机合成药物

技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药，已于1992年底被美国FDA正式批准为治疗卵巢癌和乳腺癌的新药上市。它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、子宫癌、胰腺癌和结肠癌等10多种癌症的特效药物，对人的肺癌、肝癌、头颈部癌、软组织癌、胃肠道癌、宫颈癌、CNS肿瘤、黑色素瘤和白血病细胞等都有细胞毒作用，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但一直以来，紫杉醇的发展受到两个主要问题的困扰一是它天然含量甚微和限制采集等原因，远远不能满足临床及基础研究的需要。二是紫杉醇水溶性极低、耐药性、毒副作用等问题，也是其临床应用的极大障碍。于是引起多学科的研究者对紫杉醇相关的科 学与技术问题的关注，其中紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注，大大推动了紫杉烷类家族有关研究的进展。以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。1-去羟基巴卡亭VI在美丽红豆杉中含量高，而且保留了紫杉烷二萜的环骨架和必要官能团，所以选用它作为半合成前体或对其进行结构修饰，具有一定的社会意义和经济意义。研究表明，2-苯甲酰基和4-乙酰基是紫杉醇母体上维持其生理活性的重要基团。2位苯甲酰基和C13侧链所形成的凹向空穴的立体构型对紫杉醇抗癌活性尤其重要。部分取代基能有效地增加其生理活性。因此，一些研究小组致力于对紫杉醇母体上2位苯甲酰基和4位乙酰基的结构修饰。Chen等人采用BMS方法进行C2结构修饰，Kingston采用相转移催化剂等方法脱去2位的苯甲酰基。在本专利技术中，我们设计了一条选择性强、操作简单的合成路线，实现1-去羟基巴卡亭VI衍生物C2苯甲酰基和C4乙酰基的结构修饰，合成新型衍生物4，9，10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI和4，9，10-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，4位修饰的1-去羟基巴卡亭VI衍生物即4，9，10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI和4，9，10-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI及其制备方法。本专利技术一种新型1-去羟基巴卡亭VI衍生物即4，9，10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI，其特征在于具有如下的结构式 本专利技术一种新型1-去羟基巴卡亭VI衍生物即4，9，10-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI，其特征在于具有如下的分子式和结构式 上述1-去羟基巴卡亭VI衍生物即4，9，10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI或4，9，10-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI的制备方法，其特征在于具有以下工艺步骤A.在反应容器中加入一定量的1-去羟基巴卡亭VI1和水合肼，并加入溶剂乙醇，室温搅拌，使反应完全；用盐酸中和，乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得无色透明晶体4，7，9，10，13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭VI2；B.将一定量的化合物2溶于混合溶剂中，加入催化剂(樟脑磺酸、蒙脱土K10、对甲苯磺酸吡啶中任选一种)，室温搅拌，再加一定量的2，2-二甲氧基丙烷，反应完全后加饱和碳酸氢钠溶液中和，有机层水洗数次后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用柱层析纯化得白色固体4，7，9，10，13-五去乙酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI3；C.在氮气保护下，将化合物3溶于四氢呋喃中，室温下加入氢化铝锂或2-(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠，反应完全后加饱和氯化铵溶液中和，抽滤除去白色胶状沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取并水洗多次，无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，初产物用乙酸乙酯重结晶得白色固体4，7，9，10，13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI4；D.将一定量的化合物4溶于四氢呋喃中，加入一定量的二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶，再加一定量的乙酸酐，室温搅拌，使反应完全；加适量的水并用乙酸乙酯萃取，有机层水洗数次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析分离得白色固体4，7，9，10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI5；E.化合物5溶于甲苯中，室温下加入二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶和取代芳甲酸，搅拌均匀，再加二环己基碳酰亚胺，反应完全后加适量乙醇，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有白色絮状固体析出，抽滤，滤液浓缩，反复数次；有机层水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析纯化得白色固体4，7，9，10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI6；F.化合物6溶于甲苯中，在特定温度下加入二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶和乙酸酐搅拌均匀，再加二环己基碳酰亚胺，继续搅拌至反应完全，加适量甲醇后减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解并静置，有白色絮状固体析出，抽滤，滤液浓缩，反复数次；有机层水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，初产物用硅胶柱色谱分离得白色固体4，9，10-三去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI7；G.化合物7溶于甲苯中，在一定温度下加入二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶和乙酸酐或丙酸酐搅拌均匀，再加二环己基碳酰亚胺，继续搅拌至反应完全，加适量甲醇后减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解并静置，有白色絮状固体析出，抽滤，滤液浓缩，反复数次；有机层水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，初产物用硅胶柱色谱分离得白色固体4，9，10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭VI8或4，9，10-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-2-去苯甲酰基-2-取代芳甲酰基-9，10-O-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型２，４位修饰的１－去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物即４，９，１０－三去乙酰基－４－（３－羰基）丁酰基－２－去苯甲酰基－２－取代芳甲酰基－９，１０－Ｏ－异亚丙基－１－去羟基巴卡亭Ⅵ，其特征在于具有如下的分子结构式：＊＊＊Ｒ是取代芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林海霞，王佃龙，韩娜，王晓洪，许斌，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]