4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种瑞舒伐他汀中间体４－氟苯基－６－异丙基－２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰氨基）嘧啶－５－甲醛的制备方法。该方法以异丁酰乙腈与４－氟苯甲醛和脲为原料，通过环合、氧化、取代和还原等步骤制得。本发明专利技术方法不需使用昂贵原料，工艺成本低、反应简单、产物收率高、宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化合物制备方法，具体涉及降血脂药瑞舒伐他汀钙的中间体 4— (4一氟苯基)_6—异丙基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲 醛的制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙(rosuvastatincalcium)是临床应用的降血脂药物，化学名称 为(+) - (3R， 5S) -7國-3， 5-二羟基-6 (E)-庚烯酸钙(2: 1)，化学结构式如下美国专利US5260440公开了瑞舒伐他汀及其合成方法。该方法包括如下步 骤(1)、 (3R) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-6-三苯基膦亚甲基己酸甲酯 与4一 (4一氟苯基)一6—异丙基—2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5 一甲醛(简称取代嘧啶-5-甲醛)縮合；(2)、脱去3-羟基上的保护基得羟基酮酸 酯；(3)、还原5-羰基得到手性的3， 5-二羟基庚烯酸酯；(4)、水解3， 5-二羟基庚烯酸酯并转化为钙盐。上述方法的中间体4一 (4一氟苯基)一6—异丙基一2— (N—甲基一N—甲 磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制备比较困难，反应步骤长，收率低，原料毒性大。该制备如下式所示:由上式可知该方法存在下列缺陷(1) 合成路线长，需要8步反应；(2) 反应原料DDQ (2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4苯醌)毒性大，原料4-甲基 吗林-N-氧化物和TPAP (过钌酸四丙基铵)及二异丁氢化铝等价格昂贵；(3) 还原反应需要-74'C的低温，能耗高且设备投资大，不利于工业化生产;(4) 反应总收率低。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种成本低、反应 简单、宜于工业化生产的制备4一 (4一氟苯基)一6—异丙基一2— (N—甲基一 N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的方法。本专利技术提供了一种瑞舒伐他汀中间体4一 (4-氟苯基)一6—异丙基一2一 (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的方法。其结构式为:具体包括如下步骤(1) 、异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生 成式2的二氢嘧啶酮化合物；(2) 、氧化式2的二氢嘧啶酮化合物，生成具有式3的羟基嘧啶化合物；(3) 、式3的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的 反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶化合物；<formula>formula see original document page 11</formula>(4)、式4的2- (N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物与还原剂反应，生成 具有式l的4_ (4-氟苯基)一6—异丙基—2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧 啶一5 —甲醛。本专利技术的另一目的是提供了一种式2的二氢嘧啶酮化合物，其熔点为174°C -178匸。该化合物是通过异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存 在下反应制得的。本专利技术的又一目的是提供了一种式3的羟基嘧啶化合物，其熔点为199. rc(分解)。该化合物是通过氧化式2的二氢嘧啶酮化合物制得的。本专利技术还有一个目的是提供了一种式4的2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧 啶化合物，其熔点为208'C-212'C。该化合物是通过式3的羟基嘧啶化合物与有 机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应制 得的。根据上述合成路线，对每个步骤进行如下详细描述。步骤(1):异丁酰乙腈与4-氟苯甲醛在质子化合物和金属盐存在下反应。 质子化合物可以是无机酸或其盐，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸氢钠等；有机磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸等；有机羧酸，例如乙酸、 丙酸或苯甲酸等；醇，例如甲醇、乙醇或丁醇等。优选是质子酸，例如硫酸、盐 酸、甲磺酸和乙酸。更优选硫酸。质子化合物可单独地或组合地使用。每l摩尔异丁酰乙腈，质子化合物可优选以0.01-3摩尔，更优选以O. l-l 摩尔的数量使用。在反应中使用的金属盐可以是氯化亚铜(i )、氯化铜(n)、乙酸铜(11)、 氯化亚铁(n)、氯化铁(m)、氯化铝、溴化镍(n)、氯化锡(iv)、四氯化钛 或溴化镁。优选是氯化亚铜(i )、氯化铜(n)、氯化铁(in)和溴化镍(n)。 最优选是氯化亚铜(i )，金属盐可含有结晶水，金属盐可单独地或组合地使用。每1摩尔异丁酰乙腈，金属盐可优选以0. 001-5摩尔，更优选以o. 01-0. i摩尔的数量使用。每1摩尔异丁酰乙腈，4-氟苯甲醛可优选以0. 5-10摩尔，更优选以0. 9-1. 5摩尔的数量使用。每l摩尔异丁酰乙腈，脲可优选以0.5-10摩尔，更优选以1.5-3摩尔的数 量使用。反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，可使用的溶剂包括醇，例如甲 醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇；醚，例如乙醚、 异丙基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙垸；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；卤 代脂族烃，例如二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿和四氯化碳；芳香，例如苯、甲苯和 二甲苯；卤代芳烃，例如氯苯；和硝化芳烃，例如硝基苯。优选的是甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙基醇、正丁醇、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙垸、乙腈、丁 腈、异丁腈、二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯和氯苯。尤其优选的是 甲醇、乙醇或异丙醇。溶剂可单独或组合地使用。每l摩尔异丁酰乙腈，使用的溶剂量可优选以O. l-10升，更优选以0.3-2 升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。反应可通过使异丁酰乙腈、4-氟苯甲醛和脲在溶剂中在质子化合物和金属盐 存在下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-10'C-20(TC，更优选30°C -IO(TC的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。反应生成的产物，即式2的二氢嘧啶酮化合物可根据常规方法，例如蒸馏、 结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。步骤(2)在步骤(2)中，式2的二氢嘧啶酮化合物，即步骤(1)的反应产物被氧化 以得到式3的羟基嘧啶化合物。氧化(或脱氢氧化)可以各种常规方法进行，优选使用硝酸的氧化过程，因 为该氧化过程容易进行，反应产物的后处理容易。每1摩尔式2的二氢嘧啶酮化合物，硝酸可优选以l-20摩尔，更优选3-15 摩尔的数量使用。优选可使用浓度为40-80%，更优选50_70%的硝酸。氧化可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的 限制，优选溶剂包括羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸。溶剂可单独或组合地使用。每lg 二氢嘧啶酮化合物，使用的溶剂量可优选以0.1-7升，更优选以0. 5-3 升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。氧化可通过使二氢嘧啶酮化合物和硝酸在溶剂中在或不在惰性气体气氛中 进行。氧化可优选在-10°C-100°C，更优选-5°C-50。C的温度下进行。关于环境压 力没有特定限制。反应引发剂，例如亚硝酸钠，可加入反应体系中以加速氧化速率。反应生成的产物，即式3的羟基嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结 晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。步骤(3)在步骤(3)中，式3<formula>formula see original document page 14&l本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞舒伐他汀中间体４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰氨基）嘧啶－５－甲醛的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：＊＊＊　（１）异丁酰乙腈与４－氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成式２的二氢嘧啶酮化合 物；（２）氧化式２的二氢嘧啶酮化合物，生成具有式３的羟基嘧啶化合物；（３）式３的羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐反应，再将生成的反应产物卤代或磺酰氧基嘧啶化合物与Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰胺反应，生成式４的２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰基氨基）嘧啶化合物；（４）式４的２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰基氨基）嘧啶化合物与还原剂反应，生成具有式１的４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰氨基）嘧啶化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄庆云，
申请(专利权)人：安徽省庆云医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]