左旋盐酸倍他洛尔的制备方法技术

本发明专利技术提供了左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。本发明专利技术采用对羟基苯乙醇为起始原料，经过醇羟基的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化，ＨＣｌ成盐，得到纯的左旋盐酸倍他洛尔。本发明专利技术提供了制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体化合物２（２Ｓ）－３－（４－对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基）－１，２－环氧丙烷及其制备方法。本发明专利技术避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲苯环丙烷，最终产物易于分离、提纯，所得产物具有较高的化学纯度（９９．０－１００．０％）和光学纯度（９９．０－１００．０％），收率高（总收率为６２％），适合于工业化生产。

Method for preparing levobupivacaine hydrochloride

The present invention provides a method for preparing levobupivacaine hydrochloride. The invention adopts p-hydroxyphenylethyl alcohol as the starting material, after esterification, selective hydroxyl phenolic hydroxyl etherification, amination and isopropylamine, finally with cyclopropyl methanol etherification, HCl salt, get left pure sotalol hydrochloride times. The present invention provides an important intermediate compound for the preparation of levobupivacaine hydrochloride, compound 2 (2S) - 3 -, 4 -, 1 -, 2 - propylene oxide and a process for the preparation thereof. The invention avoids the use of expensive and unstable, stimulate bromotoluene large cyclopropane, easy separation and purification of the final product, the product has high chemical purity (99 - 100%) and optical purity (99 - 100%), high yield (the total yield was 62%), suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备，具体涉及。
技术介绍
Alcon公司开发的左旋盐酸倍他洛尔，于2000年2月在美国上 市，商品名为"Betaxon"。该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或 用于高眼压病人降低眼内压。近年来，青光眼的发病率有所上升，据 世界卫生组织统计，目前全球青光眼患者约为6700万，约450万人 因青光眼而失去视力。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为 主。然而，手术只是暂时降低眼压，对于某些类型的青光眼只能缓解 症状，最终还是失明。治疗青光眼的药物主要包括拟副交感神经药、 拟肾上腺素药、肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、高渗脱水剂等。 其中首选药物肾上腺素能阻滞药，如噻吗洛尔、倍他洛尔(消旋体) 等。但是该类药存在支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血 压等眼部及全身副作用，在国际上已不再将其作为首选药物。左旋盐 酸倍他洛尔是一种选择性3 1-肾上腺素受体阻滞剂，是倍他洛尔的 左旋体。由于本品是一种选择性P1-肾上腺素受体阻滞剂，故对心 血管系统和呼吸系统的副作用少，与倍他洛尔原型相比，左旋倍他洛 尔产生的降压效应比倍他洛尔要强l-2mmHg，并且安全性也较好，用法与之类似，但疗效却大大优于它的原型。同时左旋倍他洛尔还具钙离子拮抗剂的作用，能增加眼局部的血流，对视功能和视野的保护 起到了一定的作用。左旋盐酸倍他洛尔(Levobetaxolol Hydrochloride),化学名称 为S-l-_3-异丙氨基-2-丙醇盐酸 盐，化学结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>美国专利US6989465报道以对羟基本乙醇和R-环氧氯丙烷为起 始原料合成左旋盐酸倍他洛尔。先将对羟基本乙醇选择性烯丙基化 (收率48%)，得到4-(2-烯丙氧基乙基)苯酚，然后与R-环氧氯丙烷 在0-5。C下反应几十小时后再用异丙胺胺化形成S-l--3-异丙胺基丙-2-醇最后以二乙基锌和二碘甲烷在 无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。但在上述合成过程中，除多数步骤需要氮气保护外，合成过程中 所用到的试剂及催化剂比如二乙基锌、二碘甲烷、溴甲基环丙烷等都 是比较昂贵的，并且二乙基锌在空气中能自燃，与潮湿空气、氯气、 氧化剂接触有引起燃烧危险，所以该步反应要求反应体系绝对无水， 对生产过程操作技能要求非常高，毒性大；溴甲基环丙烷的制备困难， 纯度低，不稳定，刺激性大，不仅成本高，而且影响后步反应的收率 和产品质量；另外由于反应的第二步反应时间太长，使得整个生产周 期比较长；第一步收率比较低导致该工艺的总收率很低，加上所用试剂及催化剂价格昂贵，使得成本非常高，反应条件苛刻，难以工业化生产。中国专利CN101012175A公开了左旋盐酸倍他洛尔的合成方法。 该方法，包括如下步骤此方法虽然总收率比前法高，但需经过收性醇羟基和氨基的保护及脱 保护，不可避免的会带来消旋化的问题；尤其是第一步对羟基苯乙醇 和R-环氧氯丙烷的反应，于6CTC下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度低。中间体3和中间体4都是粘稠液体，难以纯化；第4步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵，且不稳定。此法步骤长，产品手性纯度差，成本高。中国专利CN101085742A公开了左旋盐酸倍他洛尔的另一合成方法。该方法，包括如下步骤<formula>formula see original document page 9</formula>V该方法主要存在如下问题第一步反应用刺激性大的氯苄作为酚羟基 的保护基，且摩尔用量为对羟基苯乙醇的两倍，产生原料浪费和环境 污染；第二步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵，且不 稳定，成本高，三废多；第三步脱去苄基保护基，采用Pd/C高压催 化氢化，给大生产带来困难；第四步中间体4和R-环氧氯丙烷的反 应，于6(TC下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品 左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度大大降低。同时，最后成盐步骤需要冷 冻结晶，不仅能耗高，而且产品分离困难
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种工 艺简单、原料易得、生产安全、毒性低、污染小、收率高的左旋盐酸 倍他洛尔合成工艺。本专利技术提供了 一种。 本专利技术采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过醇羟基 的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氮基化，最后用环丙甲醇醚化，HC1成盐，得到对映异构体纯的左旋盐酸倍他洛尔。如下式所示具体地，本专利技术左旋盐酸倍他洛尔制备方法包括下列步骤(1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以1:0. 3-20摩尔比溶于有机 溶剂中，于-15-6(TC条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合物: l-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷；(根据文献synthesis 2003， 4， 509-512所述)其中R基为甲基、氢、硝基、卤素等；溶剂为吡啶。(2)在碱性化合物的存在下，将所得式l化合物和R-环氧卤丙 垸以1:0. 3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物 中，于-5-15(TC条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液 减压(温度30-35X:、压力5-20mmHg)浓縮去溶剂后，加入二氯甲烷 溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度 20-50°C、压力20-100腿Hg)浓縮去溶剂后得一新中间体，式2化合 物，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-l， 2-环氧丙烷；其中R基为甲基、氢、硝基、卤素等。碱性化合物是甲醇钠、乙 醇钠、异丙醇钠或者叔丁醇钠、叔丁醇甲中的一种，或者是CaO、MgO、 Na2CO:i、 NaHCO:i、 KOH、 NaOH、 K2C03、 KHC03、 KF中的一种，其摩尔用 量为式1化合物的0. 2-10. 0倍。有机溶剂为乙腈、丙酮、1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二 氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。优选的，式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1:1-10，反应 温度为-15-50°C，反应时间10-50小时。更优选的，式l化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1:1-5，反应 温度为-5-20。C，反应时间20-40小时。(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1:0. 3-20 在-15-9(TC下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-甲基环氧乙垸；有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、 二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。优选的，式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1:1-10，反应温 度为-5-60"C，反应时间l-35小时。更优选的，式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1:1-5，反应温 度为-5-30°C，反应时间1-20小时。(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80 "C温度下搅拌1-15个小时，经先常压(温度20-IO(TC)后减压(压力5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
左旋盐酸倍他洛尔的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：　　　　（１）将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以１∶０．３－２０摩尔比溶于有机溶剂中，于－１５－６０℃条件下反应２－３０小时，经处理得到式１化合物：１－对甲苯磺酰基－２－对羟基苯乙烷：＊＊＊　　１　　　　其中Ｒ基为甲基、氢、硝基或卤素；　　　　（２）在碱性化合物的存在下，将所得式１化合物和Ｒ－环氧卤丙烷以１∶０．３－２０摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中，于－５－１５０℃条件下反应１－７０小时，反应结束后，过滤，将滤液减压温度３０－３５℃、压力５－２０ｍｍＨｇ浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压温度２０－５０℃、压力２０－１００ｍｍＨｇ浓缩去溶剂后得式２化合物（２Ｓ）－３－（４－对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基）－１，２－环氧丙烷：　　　　＊＊＊　　２　　　　其中Ｒ基为甲基、氢、硝基或卤素；　　　　（３）式２化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比１∶０．３－２０在－１５－９０℃下反应１－４０小时，经处理得到式３化合物Ｓ－２－［４－（２－环丙甲氧基）乙基苯氧基］甲基环氧乙烷；　　　　＊＊＊　　３；　　　　（４）将式３化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在０－８０℃温度下搅拌１－１５个小时，经先常压温度２０－１００℃，后减压压力５－１００ｍｍＨｇ，温度２０－１００℃浓缩得油状物，加入石油醚溶解，冷却结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔：　　　　＊＊＊　　４；　　　　（５）将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当ｐＨ＝１－５时，搅拌０．５－６个小时，重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔：　　　　＊＊＊　　５。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄庆云，黄庆国，娄美仙，
申请(专利权)人：安徽省庆云医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]