手性石杉碱甲的不对称合成制造技术

一种手性石杉碱甲的不对称全合成方法。以１，４－二氢螺［４，５］－８－癸酮为起始材料，经羟甲基化和用苯甲酰氯和Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］处理，得到苯甲酸酯，苯甲酸酯与硫酸氢Ｏ－甲基异尿素反应得到喹唑啉，消除酮缩醇后，使用Ｍａｎｄｅｒ氏试剂进行甲酯化反应，得到β－酮酯。使用手性氨，例如金鸡纳类生物碱促进β－酮酯和甲基丙烯醛的纵列不对称迈克尔加成／醛醇缩合反应。非对映异构体的混合物羧酸酯与ＭｓＣｌ、三乙胺和ＤＭＡＰ，反应而获得转化。再经ＴＭＳｉ和ＭｅＯＨ处理，除去保护基，得到光学纯手性石杉碱甲。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属天然产物有机合成
，具体为(-)-石杉碱甲的制造方法。 专利技术背景石杉碱甲是从石松科植物千层塔 的酚性部分中分离得到的新结构的生物碱，是一种强效、专一、可逆、高选择性的乙酰 胆碱酯酶(AchE)抑制剂。临床主要用于重症肌无力的治疗，其能改善老年性记忆功能 减退，可显著提高阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease, AD)患者的记忆、认知和行为 功能，未发现有明显的不良反应。药理实验表明，石杉碱甲对体外乙酰胆碱酯酶的抑制作 用分别是毒扁豆碱的3倍，加兰他敏的30倍。本专利技术涉及一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，更具体地说，涉及天然产物即光学活性(-)-石杉碱甲的不对称合成方法。(-)-石杉碱甲化学名称为(-)-(5凡9i ，ll^)-5-氨基-ll-亚乙基 -5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2 (1H)-吡啶酮。结构式如下。12石杉碱甲是中国科学院上海药物所刘嘉森等人在中药千层塔中分离获得的生物碱。千层塔是中国特有的植物，石杉碱甲在千层塔中的含量仅为0.01%左右。千层塔生长周期长 达8 10年，原料来源困难，提取操作烦琐艰辛且成本过高(大约lkg/100 120万元人民 币)。随着世界人口老龄化的加剧和对治疗老年痴呆症的药物需求的日益迫切，石杉碱甲 的合成研究成为药物化学家的热点课题。由于天然石杉碱甲，即(-)-石杉碱甲或光学活性石杉碱甲的活性是其对映体的38 倍，因而合成光学活性石杉碱甲自然引起人们的极大关注。具有代表性的(-)-石杉碱碱甲不对称合成方法如下1991年，Kozikowski等首次报道并于1997年和2001年在美国专利(US 566344， US 6271379)中合成光学活性石杉碱甲采用的方法是，将e-酮酯与(-)-8-苯基薄荷醇进 行酯交换反应，得到手性酯，再以此为底物与甲基丙烯酸进行不对称Michael-aldol反应， 得到桥环产物，成甲磺酸酯后再进行消除反应，得到非对映异构体混合物，经色谱分离、 Wittig反应和异构化反应，得到的酯空间位阻很大，不能水解成相应的酸，需经氢化铝锂 还原和Jones氧化而得到。然后按照外消旋石杉碱甲的合成步骤得到天然石杉碱甲。该方 法(-)-8-苯基薄荷醇用量较大且反应步骤冗长，产率教低。1995年，陈卫平等报道了部分光学活性石杉碱甲的不对称合成方法，以4-氧庚二酸 二甲酯为起始原料，在四氯化钛催化下和吡咯烷反应形成烯胺，然后直接与丙炔酰胺反应 得到吡啶酮，再经保护和分子内Dieckmann縮合反应得到e-酮酯。在10moin/。手性碱奎宁 催化下，e-酮酯与甲基丙烯醛进行不对称Michael-aldol反应，得到桥环产物，成甲磺酸 酯后再消去甲磺酸酯得到化合物羧酸甲酯，然后经重结晶得到65。/。ee的羧酸甲酯，再由此 出发，完成了部分光学活性石杉碱甲全合成。
技术实现思路
本专利技术分两部分，第一部分是中间体e-酮酯的合成，第二部分是(-)-石杉碱甲的不 对称全合成。e-酮酯的合成以l，4-二氢螺-8-癸酮为起始材料，用氨甲醇饱和溶液和丙炔酸甲 酯在IO(TC下反应10h, —步得到吡啶酮(2)，再用碘甲烷和Ag2C03处理，得到縮酮(3)， (3)与KH和碳酸二甲酯进行甲酯化反应，得到e-酮酯(4)，产率89%。为了获得大量的光学纯(-)-石杉碱甲及其具有药用价值的同系物。本专利技术提供一种 立体选择性合成(-)-石杉碱甲的新方法，该方法比Kozikowski方法更加有效和实用。本专利技术的合成方法涉及使用手性氨，例如金鸡纳类生物碱促进e-酮酯(4)和甲基丙烯醛的纵列不对称迈克尔加成/醛醇縮合反应，具有很好的对映选择性(最大对映体过量64%)。具体是，金鸡纳类生物碱如(-)-辛可尼定(i当量)的存在下，用e-酮酯(4) 1当量和甲基丙烯醛10当量进行反应，得到(5)。其中，不对称迈克尔加成/醛醇縮合反应模式 可能如图2。可选用的金鸡纳类生物碱有(-)-奎宁、(+)-奎尼丁、 (+)-辛可宁、(+)-双氢辛可宁和(_)-辛可尼定等，具体地说，使用(-)-辛可尼定。在(-)-辛可尼定的存在下，纵 列不对称迈克尔加成/醛醇縮合反应，是由P-酮酯作为受体，金鸡纳类生物碱可以有效 地诱导不对称迈克尔加成反应，较平稳地得到(5)。然后将非对映异构体的混合物(5) 转化至(6)。 (6)是在MsCl 5当量、三乙胺10当量和DMAP1当量，室温下，2h，在 二氯甲烷中反应而获得。然后在AcONa 1当量，120°C， 24h，在乙酸中反应得到(7)。 部分光学活性三环(+)-和(-)-(7)经重结晶，可以很容易地得到期望的光学纯样品 99%ee)。由此再经4步制备光学纯(-)-石杉碱甲。附图说明图i. e-酮酯合成路线图2.(-)-辛可尼定促进不对称迈克尔加成反应的模式 图3.(-)-石杉碱甲合成路线具体实施方式实施例i. 中间体e-酮酯的合成 步骤i，合成吡啶酮(2)向1，4-二氢螺-8-癸酮300g(1.9mol)溶于氨饱和甲醇6L的溶液中加入丙炔酸甲 酯320g(3.8mo1)。反应混合物在IOO'C下加热回流10h，物料内压力达到最大限度200psi。 冷却后，减压除去溶剂，得到粗品吡啶酮(2) 294g，一种淡黄色固体。mp约250'C。步骤2，合成7，8-二氢-2-甲氧基螺(6) 14.1mg (37 ix mol)和NaOAc 4.0mg (49umo1)溶于AcOH l,Oml， 120'C下加热 24h。减压浓缩后，残留物用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用 水和盐水洗漆。减压浓缩后，残留物上动态轴向压縮色谱(DAC)纯化(己垸/乙酸乙酯， 4/1)，得到(+)-7 6.3mg (60%) (64%ee), —种无色油状物。将该油状物6.3mg在己烷中重 结晶数次，得到光学纯(+)-7 1.33mg， 一种无色结晶(》99%ee)。 mp= 139.5-141.5°C， 和在0。C,氮气保护下，向1.64M正丁基锂己烷溶液2.9ml(4.5mmol)内加入乙基三苯基 溴化磷2.0g (5.4mmol)溶于THF 21ml的溶液。所得悬液在室温下搅拌70min。冷却至0 。C后，缓慢加入 (+) -7 (》99%ee) 340 mg (1.2mmol) 溶于THF 7.0ml的溶液。所 得混合液升至室温搅拌2h。用水终止反应。减压蒸除THF后，含水残留物用EtOAc萃取。 合并的有机萃取液用盐水洗涤，减压浓縮后，残留物上动态轴向压縮色谱(DAC)纯化(己 烷/乙酸乙酯，10/1)，得到(+) -8及其13 (Z)-异构体327mg(93%)， 一种无色油状物。 (+ )-8由己垸中重结晶得到分析纯产品， 一种无色针状结晶，mpl45-147。C，(+) -8及其13 (Z)-异构体250mg (0.84mmol)溶于甲醇-THF (2:1) 3.0ml，加 入20%NaOH l.Oml。混合液在氮气下加热回流36h。冷却后，混合液用IN HC1调pH=5-6, 减压蒸除甲醇和THF。含水残留物用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗漆，减压浓縮 后，残留物上动态轴向压縮色本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性天然产物石杉碱甲［（－）－Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ　Ａ］，即（－）－（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）－５－氨基－１１－亚乙基－５，６，９，１０－四氢－７－甲基－５，９－亚甲环芳辛并１２（１Ｈ）－吡啶酮的不对称合成新方法，其中包括β－酮酯的合成和以金鸡纳类生物碱为手性试剂合成光学纯（－）－石杉碱甲。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：阎家麒，
申请(专利权)人：湖北荆工药业有限公司，阎家麒，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]