还原α-氨基酮的方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术的目的是提供一种在温和的条件下以高的立体选择性还原α－氨基酮衍生物的方法。本发明专利技术涉及一种还原α－氨基酮的方法，该方法包括将通式（１）的α－氨基酮衍生物与由通式（４）的有机铝化合物，通式（５）的磺酸衍生物和通式（６）的醇化合物制得的化合物反应，制得通式（７）的α－氨基醇衍生物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的领域本专利技术涉及一种立体选择性地还原α-氨基酮衍生物，尤其是α-氨基卤代酮衍生物的方法。还原产物，即α-氨基醇衍生物，尤其是α-氨基卤代醇衍生物是可用作制备医药化合物如HIV(爱滋病)蛋白酶抑制剂的中间体的化合物(日本Kokai PublicationHei-8-99959；日本Kokai Publication Hei-5-170722)。
技术介绍
在包括制备医药化合物和农业化学品的各种领域中还原羰基化合物是一项非常重要的技术，并且已使用了各种方法以解决各个特定的问题。其中，要求将光学活性的α-氨基酮衍生物经立体选择还原法转变成α-氨基醇衍生物的技术要求其具有高的可操作性并能有效地工业化，原因是这种具有赤型构型的α-氨基醇衍生物作为抗-HIV药的中间体是特别重要的。“赤”型是指一种异构体，其中连接到相邻两碳原子上的氨基和羟基具有下述相对构型。在下式中，Z1和Z2代表其余的化学结构部分。 还原α-氨基酮衍生物的已有技术例如包括，用氢化二异丁基铝(DIBAH)、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)或类似物在-78℃的温度下还原α-氨基酮衍生物〔四面体杂志(Tetrahedron Letters)，36，5453(1995)〕。使用DIBAH的还原技术在反应性和经济效益上是优异的，并且从工业化的角度来看它是一种非常有用的方法。这种方法可用于还原如来自亮氨酸的α-氨基氯代酮衍生物。当用DIBAH在-78℃的温度下还原所述α-氨基氯代酮衍生物时，可以优先获得非对映异构体过量(diastereomer excess)约75％的赤型。然而，为达到高的选择性，这种方法要求-78℃的极低的温度。在日本Kokai Publication Hei-8-99959中，披露了一种使用三烷氧基铝作为还原剂的方法。然而，在上述出版物中披露的技术要求在不低于50℃的温度下加热以提高反应速度，尽管立体选择性是高的。这样，所述技术仍然存在着待解决的问题，例如它不适于还原热不稳定的物质。因此，需要一种实用的技术，用它可以在温和的条件下经立体选择还原将羰基化合物，尤其是光学活性的α-氨基酮衍生物转变成赤型α-氨基醇衍生物。本专利技术的概述鉴于上述所披露的内容，本专利技术的一个目的是提供一种在温和的条件下还原α-氨基酮衍生物，尤其是α-氨基卤代酮衍生物获得具有高度立体选择性的α-氨基醇衍生物，尤其是α-氨基卤代醇衍生物的方法。本专利技术涉及一种还原α-氨基酮类的方法，该方法包括将通式(1)的α-氨基酮衍生物与由通式(4)的有机铝化合物，通式(5)的磺酸衍生物和通式(6)的醇化合物制得的化合物反应，制成通式(7)的α-氨基醇衍生物，通式(1)为 其中R1代表选自含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，和氢原子中的一个基团；R2代表通式(2)的基团，CHnX3-n(2)其中X代表卤原子，n代表0至2的整数，或为通式(3)的基团， 其中Y代表选自烷氧基，芳烷氧基，取代或未取代的氨基和烷硫基中的一个基团；P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况，通式(4)为 其中R3，R4和R5各自独立地代表含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，或氢原子，条件是R3，R4和R5中的至多一个基团代表氢原子，通式(5)为R6SO3H (5)其中R6代表选自含1-10个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，和含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基中的一个基团，通式(6)为R7OH(6)其中R7代表含1-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲烷基，或含7-20个碳原子的取代或未取代的伯或仲芳烷基，通式(7)为 其中R1，R2，P1和P2的定义如上。附图的简要说明附图说明图1是说明参考例2获得的还原剂的NMR谱图。本专利技术的详细描述下面，对本专利技术作详细描述。采用本专利技术的还原α-氨基酮类的方法，可以从通式(1)的α-氨基酮衍生物制得通式(7)的α-氨基醇衍生物。在本专利技术的实践中，通式(1)的α-氨基酮衍生物是通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物； 〔其中X代表卤原子；R1代表含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，或氢原子；P1和P2各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除P1和P2相同并且各自代表氢原子的情况〕，可以获得作为通式(7)的α-氨基醇衍生物的通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物， 〔其中X，R1，P1和P2的定义如上〕。通式(7)的α-氨基醇衍生物和通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物是可用作医药化合物中间体的化合物。关于通式(1)的α-氨基酮衍生物和通式(8)的α-氨基卤代酮衍生物，R1代表常规α-氨基酸如组成蛋白质结构的氨基酸的侧链，或为加工这种常规α-氨基酸而获得的α-氨基酸衍生物的侧链，这样它代表含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基，含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基，或氢原子。在所述侧链上的取代基并不局限于任何特定的种类，但它包括如卤原子、烷氧基羰基、烷氧基、经过保护的氨基、氰基、硝基、亚磺酰基、磺酰基和烷硫基。在侧链中可以引入两个或多个这种取代基。所述含1-20个碳原子的取代或未取代的烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟甲基、巯基甲基、甲硫基甲基和苯硫基甲基。所述基团较好地包含1-10个碳原子。所述含7-20个碳原子的取代或未取代的芳烷基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苄基、对羟基苄基、对甲氧基苄基和α-苯乙基。所述基团较好地包含7-15个碳原子。所述含6-20个碳原子的取代或未取代的芳基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苯基、萘基、对羟基苯基、对硝基苯基和对氯苯基。所述基团较好地包含6-15个碳原子。关于通式(1)的α-氨基酮衍生物，R2代表上述通式(2)的基团或上述通式(3)的基团。关于通式(2)的基团，X代表卤原子，n代表0至2的整数。所述卤原子并不局限于任何特定的种类，但它包括如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子。较好的是氯原子。通式(2)的基团并不局限于任何特定的种类，但它包括如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、碘甲基、二碘甲基和三碘甲基。其中，氯甲基、二氯甲基和三氯甲基是较好的。关于通式(3)的基团，Y代表烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基。所述烷氧基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。所述基团较好地包含1-10个碳原子。所述芳烷氧基并不局限于任何特定的种类，但它包括如苄氧基和对硝基苄氧基。所述基团较好地包含7-20个碳原子。所述取代或未取代的氨基并不局限于任何特定的种类，但它包括如氨基和二甲氨基。所述烷硫基并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲硫基和苯硫基。通式(3)的基团并不局限于任何特定的种类，但它包括如甲氧基羰基、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种还原α－氨基酮类的方法，该方法包括将通式（１）的α－氨基酮衍生物与由通式（４）的有机铝化合物，通式（５）的磺酸衍生物和通式（６）的醇化合物制得的化合物反应，制成通式（７）的α－氨基醇衍生物，通式（１）为： ＊＊＊ （１） 其中Ｒ↑［１］代表选自含１－２０个碳原子的取代或未取代的烷基，含７－２０个碳原子的取代或未取代的芳烷基，含６－２０个碳原子的取代或未取代的芳基和氢原子中的一个基团；Ｒ↑［２］代表通式（２）的基团， ＣＨ↓［ｎ］Ｘ↓［３－ｎ］ （２） 其中Ｘ代表卤原子，ｎ代表０至２的整数，或为通式（３）的基团， ＊＊＊ （３） 其中Ｙ代表选自烷氧基，芳烷氧基，取代或未取代的氨基和烷硫基中的一个基团；Ｐ↑［１］和Ｐ↑［２］各自独立地代表氢原子或氨基保护基团，排除Ｐ↑［１］和Ｐ↑［２］相同并且各自代表氢原子的情况，通式（４）为： ＊－Ｒ↑［５］ （４） 其中Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地代表含１－１０个碳原子的取代或未取代的烷基，或氢原子，条件是Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的至多一个基团代表氢原子，通式（５）为： Ｒ↑［６］ＳＯ↓［３］Ｈ （５） 其中Ｒ↑［６］代表选自含１－１０个碳原子的取代或未取代的烷基，含７－２０个碳原子的取代或未取代的芳烷基，和含６－２０个碳原子的取代或未取代的芳基中的一个基团， 通式（６）为： Ｒ↑［７］ＯＨ （６） 其中Ｒ↑［７］代表含１－２０个碳原子的取代或未取代的伯或仲烷基，或含７－２０个碳原子的取代或未取代的伯或仲芳烷基，通式（７）为： ＊＊＊ （７） 其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｐ↑［１］和Ｐ↑［２］的定义如上。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：松尾和彦，松本慎吾，井上健二，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]