外消旋化光活性胺的方法技术

在一个通过光活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使光活性胺外消旋化的方法中，反应在液相中进行并且催化剂包含催化活性成份铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和／或铂以及选自氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、炭和／或硅的含氧化合物的载体材料。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过光活性胺在氢及氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使结构式I光活性胺外消旋化的方法， 其中R1与R2不同且R1、R2和R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且R3还可能是氢(H)，其中这些基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。结构式I的光活性胺，比如可作为制备活性化合物时有用的药物和中间体(比如参见DE-A-29 03 589第2页第17～26行)。因为两个对映体(基于I中所示的不对称碳原子)中一般只有一个是有活性的或者比另一个对映体活性更大，所以希望有能使比如按已知方法在相应外消旋胺的外消旋体拆解过程中得到的活性较小的对映体外消旋化的方法，因为活性更大的对映体可再从外消旋胺按已知方法(比如外消旋体拆解法)制得。IN-A-162 213(CA 110192247v)公开了一种在Rh/Al2O3的存在下以氨处理1-2-氨基丁醇而制备外消旋2-氨基丁醇的方法。US-A-4,096,186描述了一种外消旋化光活性氨基醇的方法，其中氨基醇在优选包含钴的氢化催化剂的存在下与氨和氢接触。在光活性2-氨基-1-丁醇的反应中，外消旋体产率最高为97.6％时，外消旋化度只有63％。反之，如果外消旋化度达到99％，那么外消旋体产率只有75.1％。US-A-4,990,666公开了一种外消旋化光活性氨基醇的方法，其中氨基醇在氢的存在下与Raney钻接触。该专利发现高温，比如高于160℃，会降低外消旋体的产率。JP-A-06 135 906(Derwent Abstract No.94-197043/24；CA121179093z)描述了一种在氢和氢化催化剂例如Raney镍及Raney钴的存在下外消旋化光活性连伯二胺的方法。DE-A-28 51 039描述了一种制备光活性1-芳基胺外消旋混合物的方法，其中光活性1-芳基胺在氢化催化剂，特别是Raney钴的存在下经氢处理。DE-A-29 03 589描述了一种制备光活性胺外消旋混合物的方法，方法是光活性胺在氢化催化剂，特别是Raney钴和Raney镍的存在下在高温下经氢处理。光活性2-氨基-1-苯基丙烷在Raney钴催化剂存在下的反应，当反应时间为12h时，外消旋化度最高为98％时外消旋体产率只有91.1％。1998年12月23日的早期德国专利申请No.19859775.4涉及一种通过光活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂的存在下的高温反应使光活性胺外消旋化的方法，该反应在气相中进行。本专利技术的目的是寻找一种低成本的外消旋化光活性胺的改进型方法，其中方法产物是在高外消旋度的情况下制得的，同时外消旋体产率及时空产率也高。已发现通过光活性胺在氢及氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使结构式I光活性胺外消旋化的方法就能实现该目的， 其中R1与R2不同且R1、R2和R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且R3还可能是氢(H)，其中这些基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包含在液相中进行反应并且催化剂包含催化活性成份铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂和选自氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、炭和/或含氧硅化合物的载体材料。本专利技术方法可在液相中批量进行，或优选按以下方式连续进行，其中催化剂优选以固定床的形式安置在反应器中。本专利技术方法可在不存在或优选存在结构式R3NH2的胺的情况下进行，其中基团R3相当于光活性胺I的基团R3，(例如外消旋化其中R3＝H的光活性胺I情况下的胺，即氨)。如果本专利技术方法在R3NH2胺的存在下进行，R3NH2与胺I的摩尔比一般为1∶1～50∶1，优选1.5∶1～30∶1，特别优选2∶1～20∶1，非常特别优选2∶1～10∶1。R3NH2相对胺I的过量也可高于50∶1。氢一般按每摩尔胺组份I为5～400l的量，优选10～200l的量向反应中进料。所有的体积值都换算成标准条件(S.T.P.)。光活性胺I在氢的存在下以及最好在R3NH2胺的存在下在压力0.1～30MPa，优选5～25MPa，特别优选10～25MPa以液态从催化剂上流过，催化剂一般处于优选的外部加热型固定床反应器，比如管式反应器中。如果该流程在管式反应器中进行，物料可从上(比如喷淋操作模式)或从下(釜底操作模式)流过固定的催化剂床。最好是循环气操作模式，此时比如在催化剂床体积1l、气体循环速率约0.01～1m3/h(体积换算成标准条件)和气体排出速率约10～300l/h的条件下操作。催化剂的负载量一般为0.05～2，优选0.1～1，特别优选0.2～0.6kg胺I/h·l催化剂(床体积)。外消旋化反应温度当选100～300℃，特别是150～270℃，特别优选160～250℃，非常特别优选170～240℃，尤其是180～230℃。光活性胺I可在于所选反应条件下也呈液体的惰性溶剂，比如四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮和/或乙二醇二甲醚的存在下进行外消旋化。选用比上述指定更高的温度、更高的总压力和更高的催化剂负载量也是可能的。反应器的压力，主要是胺组份I、可能存在的R3NH2胺、可能存在的溶剂以及生成的外消旋胺在所用的特定温度下其分压的总和，通过注射氢气很容易就能升高到所需的反应压力。适当去压之后，从反应出料中除去氢、可能用到的结构式R3NH2胺以及可能用到的溶剂(比如经由蒸馏法)，此时可循环利用之，而所得到的主要包含外消旋胺I的冷却反应粗产物，以常压或减压分馏法纯化之。本专利技术方法中所用的催化剂一般是仅由催化活性物质构成的含或不含模塑助剂(比如石墨或硬脂酸)的催化剂，如果采用的是催化剂有形体的话，即不包含其它不具催化活性的辅助物质。本文中用作催化剂载体的物质，二氧化钛(TiO2；锐钛型、金红石型)，氧化铝(Al2O3；优选α-、β-、γ-或θ-Al2O3；BASF制D10-10；至少一种氧化铝前体与至少一种构造化合物在液态介质中接触而制得的大表面积Al2O3，比如参见1997年7月14日的德国专利申请No.197 30 126.6)，二氧化锆(ZrO2；优选单斜或四方晶形)，二氧化硅(SiO2；比如经沉淀法从水玻璃或经由溶胶凝胶方法制得的，或者是中孔SiO2，比如中孔比表面积至少为500m2/g而中孔孔体积至少为1.0ml/g的中孔SiO2，参见DE-A-196 39 016，或者硅胶(参见Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.，4thEd.，Vol.21(1982)，pp.457-63)或硅酸盐形态，比如膨润土、蒙脱土、高岭土、水辉石或铝硅酸盐(比如参见Nature，Vol.359(1992)，pp.710-12)或者碱金属或碱土金属的铝硅酸盐(沸石)，比如结构式M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O，其中M是单价或多价金属、H、，z是化合价，x＝1.8～约12而y＝0～约8)，硅酸镁(比如滑石)、硅酸锆、硅酸铈或硅酸钙)，或者至少一种二氧化硅前体与至少一种构造化合物在液态介质中接触而制得的大表面积SiO2，比如参见1997年7月30日的德国专利申请Mo.197 32 865.2)，和/或碳(比如活性碳或者棒或片状石墨)，以及其混合物，均可视为催本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过光活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使结构式Ⅰ光活性胺外消旋化的方法 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］不同且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且Ｒ↑［３］此外还是氢（Ｈ），其中这些基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包含在液相中进行反应并且催化剂包含催化活性成份铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和／或铂和选自氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、炭和／或硅的含氧化合物的载体材料。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H利切斯，J西蒙，A霍恩，A克莱莫，F风科，W希格尔，C努柏林，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]