光学活性胺的外消旋化制造技术

光学活性的胺通过在气相使光学活性的胺在升高的温度下，在氢气和氢化或脱氢催化剂存在下反应而外消旋化。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下在升高的温度反应，使式I的光学活性胺外消旋化的方法 其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R3也可以是氢(H)，其中这些基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基。式I的光学活性胺是，例如，有价值的药物和用于制备活性化合物的中间体(参见，例如DE-A-2903589，第2页，17至26行)。因为两个对映体(以I中所示的不对称碳原子为基础)中常常只有一个具有活性或者比另一个对映体更有活性，所以需要将活性较低的对映体(例如在通过已知方法拆分相应的外消旋胺时所得的)外消旋化的方法，从而可以从外消旋胺通过已知方法(例如拆分)再分离出活性更高的对映体。IN-A-162213(Chem.Abstracts 110192247v)公开了通过1-2-氨基丁醇与氨在Rh/Al2O3存在下反应制备外消旋2-氨基丁醇的方法。US-A-4096186描述了光学活性的氨基醇外消旋化的方法，其中优选处于液相的氨基醇与氨和氢在优选包含钴的氢化催化剂存在下接触。在光学活性的2-氨基-1-丁醇的反应中，外消旋程度只达到63％，外消旋产率最高97.6％。另一方面，在外消旋程度为99％时，外消旋产率只达到75.1％。US-A-4990666公开了光学活性氨基醇外消旋化的方法，其中氨基醇在氢存在下与Raney钴接触。该专利教导高温，例如高于160℃，会降低外消旋产率。而且，根据这些教导，外消旋化在液相中在惰性溶剂存在下进行。JP-A-06135906(Derwent Abstract No.94-197043/24；Chem.Abstracts 12117903z)描述了光学活性的连伯二胺在氢和氢化催化剂如Raney镍或Raney钴存在下外消旋化的方法。DE-A-2851039描述了制备光学活性的1-芳基胺的外消旋混合物的方法，其中光学活性的1-芳基胺在液相，在氢化催化剂，尤其是Raney钴存在下处理。DE-A-2903589描述了通过在氢化催化剂存在下用氢在升高的温度下处理光学活性的胺而制备光学活性胺的外消旋混合物的方法。该文献教导，根据胺的性质，在溶剂中或以主体，即与液体或固体形式进行光学活性胺的外消旋化。光学活性的2-氨基-1-苯基丙烷在液相反应，反应时间12小时，用Raney钴催化剂，达到最高98％的外消旋度，外消旋产率只有91.1％。本专利技术的一个目标是找到一种使光学活性胺外消旋化的改进并且经济的方法，其中同时以高外消旋度和高外消旋产率和高空-时率获得产物。我们已经发现，该目标通过式I光学活性胺的外消旋方法实现， 其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R3也可以是氢(H)，其中基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基；该方法通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下，在升高的温度反应而进行，其中反应在气相进行。本专利技术的气相法可以分批进行，或者优选地如下连续进行，催化剂优选地在反应器中排列为固定床。本专利技术的方法可以在没有或者优选地在有式R3NH2的胺存在下进行，其中基团R3对应于光学活性胺I中的R3(例如在其中R3＝H的光学活性胺I外消旋化的情况下，存在氨)。如果反应在胺R3NH2存在下进行，R3NH2与胺I的摩尔比一般是1∶1至50∶1，优选1.5∶1至30∶1，特别优选2∶1至20∶1，非常优选2∶1至10∶1。基于胺I的R3NH2过量也可以大于50∶1。一般以每mol胺成分I从5至400L的量，优选50至200L的量将氢导入反应中，体积升的数值在各种情况下都指在STP下。光学活性胺I以气体形式，在0.1至10Mpa，优选0.1至5Mpa，特别优选0.1至3MPa的压力下，以包含氢和优选胺R3NH2或氨，优选地包含氢，有或没有胺R3NH2或氨的气流连续通过在管式反应器中的催化剂，并具有足以汽化的流速。可以从上面或下面使加料气流流入催化剂固定床。所需的气流优选地通过循环气工艺手段获得，使用例如，约5至10m3/h(在STP的体积)的循环气流速度和约250至350l/h的气体流出速度，催化剂床体积1L。对于催化剂的空速一般是每升催化剂(床体积)一小时0.1至2kg，优选0.1至1kg，特别优选0.2至0.6kg式I的胺。所选择的用于外消旋化的温度在100至300℃，优选150至270℃，特别优选160至250℃，非常优选170至240℃，尤其是180至230℃的范围。也可以使用比上述更高的温度，更高的总压力和更高的对于催化剂的空速。反应器中的压力(主要是胺成分I，所存在的任何胺R3NH2和所形成的外消旋胺在所用的温度下的分压之和)通过氢气的注入而方便地增加至所需的反应压力。反应出口被减压后，氢气和被使用的任何式R3NH2的胺被排出，并且可以再循环，获得冷却的粗反应产物，它主要含有外消旋胺I，将其通过在大气压或减压下精馏纯化。特别合适的氢化催化剂和脱氢催化剂是包含作为催化活性成分的，选自由铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和钨的元素，在各种情况下为金属形式(0氧化态)或化合物形式，例如氧化物，在工艺条件下氧化物被还原为相应的金属的催化剂。优选的催化剂是包含作为催化活性成分的，选自由铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和钨的元素，在各种情况下为金属形式(0氧化态)或化合物形式，例如氧化物，在工艺条件下氧化物被还原为相应的金属的催化剂。优选的催化剂是包含催化活性成分铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和/或钨和选自由氧化铝，二氧化锆，二氧化钛，二氧化硅和/或碳的载体物质的催化剂。在这些优选的催化剂中，载体物质氧化铝(Al2O3)，二氧化锆(ZrO2)，二氧化钛(TiO2)，二氧化硅(SiO2)和/或碳一般在催化活性成分中以20至99.9％重量，优选30至99.9％重量的总量存在。合适的催化剂的例子有其中催化活性成分被用于结构载体或整体，如在1998年6月27日的德国专利申请No.19827385.1，第1页，第14至30行和DE-A-3513726中定义的薄层催化剂。被用于结构载体或整体的催化活性成分通过已知方法，例如通过催化活性金属，例如贵金属，在减压下如DE-A-3513726所述汽化沉积，或通过如DE-A-4135055，DE-A-3915685或US-A-4746537中所述的浸渗法使用例如金属丝筛或SiO2-，TiO2-，ZrO2-或Al2O3-蜂窝体。可用于本专利技术方法中的薄层催化剂的例子有在EP-A-646562实施例1和2中公开的催化剂，它包括材料No.1.4767(Kanthal)和汽化-沉积的钯，在实施例3中公开的催化剂，它包括材料No.1.4401和汽化沉积的钯，和实施例4中公开的催化剂，它包括材料No.1.4301和汽化沉积的钯。(材料号在“Stahleisenliste”，Verlag Stahleisen mbH1990，8th edition，p.87ff中给出)其它适用于本专利技术方法中的氢化和本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下，在升高的温度反应，使式Ⅰ的光学活性胺外消旋化的方法 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同，并且Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而Ｒ↑［３］也可以是氢，其中这些基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其中反应在气相进行。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H里切斯，J西蒙，A霍恩，A克拉莫，F丰克，W希戈尔，C努布林，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]