一种(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（Ｒ）－（－）－阿朴吗啡的制备方法，该法以异喹啉为原料通过九个反应步骤制备得（Ｒ）－（－）－阿朴吗啡产品。其中包括利用ｄ－二苯甲酰酒石酸将外消旋阿朴吗啡二甲醚（Ⅹ）成盐结晶拆分得到（Ｒ）－（－）－阿朴吗啡二甲醚（Ⅺ）和含有（Ｓ）－（＋）－阿朴吗啡二甲醚的母液，以及利用碱催化的消旋化反应将母液中的（Ｓ）－（＋）－阿朴吗啡二甲醚转化成外消旋阿朴吗啡二甲醚（Ⅹ），然后将外消旋阿朴吗啡二甲醚（Ⅹ）再去拆分的循环新工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化工
，涉及一种(R)-(-)-阿朴吗啡((6aR)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并喹啉-10，11-二酚)的制备方法。
技术介绍
众所周知，(R)-(-)-阿朴吗啡及其衍生物不仅是一种治疗帕金森疾病的有效药物，而且在催吐和治疗ED方面亦有广泛的临床应用价值。其中二十世纪七十年代发现(R)-(-)-阿朴吗啡及其衍生物在临床上用来治疗帕金森疾病，可分别参见N.Engl.J.Med.1970，31282；J.Med.Chem.1976，19(5)717-719；以及J.Med.Chem.1983，26516-521文献记载；用来催吐和治疗ED，可分别参见J.Med.Chem.1975，18(10)1000-1003；Eur.Urology Suppl.2002，14-11文献记载。但到目前为止，(R)-(-)-阿朴吗啡都是由天然产物中提取并通过重排制得。重排原料包括Morphine，Thebaine，Bulbocapnine，Codeine(可参见Proc.R.Soc.London，Ser.B，1869，17455；J.Org.Chem.，1981，462831-2833；J.Med.Chem.，1990，3339-44；Synthetic Communications，1996，26(12)2251-2256)。长期以来，人们试途用合成的方法来制备，因此先后公开了四种“中间化合物外消旋的阿朴吗啡”文献制备方法方法一，为一种利用Bischler-Napieralski环化反应进行外消旋阿朴吗啡全合成的方法(参见，Ber.，1929，62325)。此方法不仅反应步骤多，而且原料不易得。方法二，为一种利用Gadamer缩合法进行外消旋阿朴吗啡全合成的方法(参见，Arch.Pharm.，1925，26381)，但该法在合成阿朴啡类生物碱时合成收率很低。方法三，该法首先通过2-硝基-苄氯与Ressert负离子的烃化反应得到了合成外消旋的阿朴吗啡的中间体，再通过还原反应，Pschorr反应得到外消旋阿朴吗啡(参见，J.Pharm.Sci.1970，59(12)1850-1852)。由于该法反应操作繁琐，反应试剂昂贵，亦不适于工业生产。方法四，该法主要利用分子间苯炔环加成反应进行外消旋的阿朴吗啡的全合成(参见，Tetrahedron，1992，691251-1256)。但该法反应原料难以得到，反应条件苛刻，亦难以工业化。总之，以上四种方法，没有一种方法适合于工业化生产的要求，所以至今还停留在实验室研究阶段。到目前为止，有关单一立体构型的(R)-(-)-阿朴吗啡的化学全合成方法，还没有相关文献报道。为此产业部门希望有关的药物工作者进一步进行技术创新，提供一种简便易行、经济高效的、适于工业化生产(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法，以推动药物工业的技术进步。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简便，经济，高效，适于工业生产(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法。其中还包括一种高效拆分阿朴吗啡二甲醚的方法和一种对(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚碱催化消旋的方法，以保证高效地获得本专利技术的目标产物，从而推动药物工业的技术进步。本专利技术的构思是这样的采用易得的异喹啉(II)为原料，通过酰化加成合成1-氰基-2-苯甲酰基-1，2-二氢异喹啉(III)中间体；再通过与2-硝基-3，4-二甲氧基苄氯(IV)进行取代反应制得1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)-1-氰基-2-苯甲酰基-1，2-二氢异喹啉(V)中间体；继而在碱性条件下消除反应制得1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹啉(VI)中间体；继而与碘甲烷进行甲基化反应制得碘化1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐(VII)中间体；继而进行硼氢化还原反应制得1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VIII)中间体；继而将中间体(VIII)进行还原反应制得1-(2-胺基-3，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IX)中间体；继而将中间体(IX)先在亚硝酸钠和稀硫酸的作用下重氮化，然后进行Pschorr环化反应制得外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)化合物；再将外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)与d-二苯甲酰酒石酸一起在混合溶剂中成盐结晶拆分得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)化合物，母液中的(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚在强碱催化下进行消旋化后再循环拆分；最后化合物(XI)藉助氢溴酸的作用进行醚键断裂反应，制得(R)-(-)-阿朴吗啡(I)，即本专利技术的目标产物。上述中间体均为中间化合物，为了后面的行文方便，分别简称化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)。本专利技术是这样实现的，具体个反应步骤如下列反应式所示 该法包括如下九个步骤，分别描述如下1.用异喹啉(II)为原料制备1-氰基-2-苯甲酰基-1，2-二氢异喹啉，简称化合物(III)，以下各化合物的简称原则均同此。在二氯甲烷和水的混合溶剂中，异喹啉(II)与苯甲酰氯和氰化钾在室温下进行酰化加成反应2-4小时，过滤得到化合物(III)。其中二氯甲烷和水组成的混合溶剂体积比为30/70至70/30。2.化合物(III)通过取代反应制得1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)-1-氰基-2-苯甲酰基-1，2-二氢异喹啉，简称化合物(V)，下同。反应宜在DMF或THF为代表的一类非质子极性溶剂中进行。温度控制在5-20℃。在氢化钠的存在下，化合物(III)与2-硝基-3，4-二甲氧基苄氯(IV)发生取代反应，反应时间在0.5-2小时之间。反应结束后，在反应的母液中缓慢加入相当于两倍溶剂量的去离子水，母液中有白色固体析出，过滤便可得到化合物(V)，不需精制，可直接用于下一步反应。其中所说的非质子极性溶剂为DMF、THF、DMSO、二氯甲烷中的一种或它们组成的混合溶剂。3.化合物(V)经过消除反应制得1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹啉，简称化合物(VI)，下同。将化合物(V)置于水溶性脂肪醇中，如置于相当于本身重量20倍量的乙醇中，加热回流1小时。然后在回流的条件下加入碱，如加入相当于化合物(V)两倍摩尔量的2M的氢氧化钾，继续回流0.5-1.5小时，冷却，过滤得到化合物(VI)，可以直接用于下一步反应。其中所说的水溶性脂肪醇主要是乙醇或甲醇；所说的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、K2CO3或Na2CO3中的一种。4.化合物(VI)与碘甲烷进行甲基化反应制得碘化1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐，简称化合物(VII)，下同。反应可以在相当于化合物(VI)20倍摩尔量的碘甲烷溶剂中进行。当在碘甲烷溶剂中加入少量的二氯甲烷时，反应进程加速。反应在回流下进行，反应时间至少为5小时。反应结束后，有大量黄色固体(VII)析出，过滤，可以直接用于下一步反应。5.化合物(VII)经过硼氢化还原反应制备1-(3，4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，简称化合物(VIII)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｒ）－（－）－阿朴吗啡的制备方法，其特征在于该法包括如下九个合成步骤：（１）异喹啉（Ⅱ）与苯甲酰氯和氰化钾在二氯甲烷和水的混合溶剂中，室温下酰化加成反应２－４小时制得１－氰基－２－苯甲酰基－１，２－二氢异喹啉（Ⅲ）；其中二氯甲 烷和水组成的混合溶剂体积比为３０／７０至７０／３０；（２）在氢化钠的存在下，在非质子极性溶剂中，于５－２０℃下，步骤（１）中的化合物（Ⅲ）与２－硝基－３，４－二甲氧基苄氯（Ⅳ）发生取代反应，制得１－（３，４－二甲氧基－２－硝基苄基） －１－氰基－２－苯甲酰基－１，２－二氢异喹啉（Ⅴ）；（３）步骤（２）中的化合物（Ⅴ）在水溶性脂肪醇中，在碱作用下，经过消除反应制备得到１－（３，４－二甲氧基－２－硝基苄基）异喹啉（Ⅵ）；（４）在二氯甲烷溶剂中，步骤（３）中的 化合物（Ⅵ）与２０倍摩尔量的碘甲烷进行甲基化反应，在回流温度下至少甲基化反应５小时，制备得到碘化１－（３，４－二甲氧基－２－硝基苄基）－２－甲基异喹啉盐（Ⅶ）；（５）在甲醇或乙醇和水的混合溶剂中，步骤（４）中的化合物（Ⅶ）与还原剂硼 氢化钾或硼氢化钠作用，经过还原反应制得１－（３，４－二甲氧基－２－硝基苄基）－２－甲基－１，２，３，４－四氢异喹啉（Ⅷ）；（６）在甲醇或乙醇溶剂中，步骤（５）中的化合物（Ⅷ）和还原性金属作用，被还原成１－（２－胺基－３，４－二甲氧基 苄基）－２－甲基－１，２，３，４－四氢异喹啉（Ⅸ），反应先在室温下，然后在回流温度下进行，其中还原性金属需用非氧化性酸活化；（７）将步骤（６）中的化合物（Ⅸ）制成重氮盐后，然后在１０％的硫酸溶液中，于０－３０℃下，藉助铜粉或氧化亚铜 催化进行Ｐｓｃｈｏｒｒ环化反应制得外消旋阿朴吗啡二甲醚（Ⅹ）；反应结束后，将物系通过过滤除去固体催化剂，滤液经萃取、浓缩后得该步的油状粗产品；该粗产品在乙醇中与盐酸反应制得盐酸盐，在丙酮中重结晶后，将所得的盐酸盐溶解于水，中和后再经萃取、浓缩等常规操作得到化合物（Ⅹ）；（８）在乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中，步骤（７）中的化合物（Ⅹ）与ｄ－二苯甲酰酒石酸类拆分试剂进行成盐析晶拆分得到（Ｒ）－（－）－阿朴吗啡二甲醚（Ⅺ）和（Ｓ）－（＋）－阿朴吗啡二甲醚；先将上述物系加热回流 至澄清透明，然后冷却析晶，过滤得到（Ｒ）－（－）－阿朴吗啡二甲醚（Ⅺ）的ｄ－二苯甲酰酒石酸盐和含有（Ｓ）－（＋）－阿朴吗啡二甲...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：施小新，倪峰，商海霞，严鸣乐，苏军权，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]