光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类及其制造方法技术

本发明专利技术涉及用通式［１］表示的光学活性仲胺或其盐，在Ⅷ族过渡金属催化剂存在下，通过氢解而制成以通式［２］表示的光学活性１－芳基－２－氟取代乙胺类或其盐的方法。［式［１］中，Ａｒ表示芳基，ｎ表示１或２的整数，＊表示不对称碳原子式［２］中，Ａｒ表示芳基，ｎ表示１或２的整数，＊表示不对称碳原子］。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为医药及农药的重要中间体候选化合物的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类及其制造方法。
技术介绍
本专利技术中作为对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类，作为医药及农药的重要中间体候选化合物。例如，以外消旋的1-芳基-2-氟取代乙胺类作为部分骨架的凝血酶阻碍剂正在开发中(专利文献1)，已经建立了当存在光学异构体时，采用一种必要的光学活性体促进医药品开发的所谓手性药物的观点，从此观点出发，本专利技术中作为对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类及其制造方法特别重要。本专利技术中作为对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类是新的物质，因此，其制造方法未见报告。作为本专利技术涉及的现有技术，可以举出(1)使N-(4-甲氧基苯基)-N-(2，2-偏二氟乙烷)胺与芳基锂类反应，合成外消旋的1-芳基-2-氟取代乙胺类的对甲氧基苯基(PMP)保护体的方法(专利文献1)；(2)通过链烯基三甲基硅烷类的脱甲硅烷基氟化反应，合成外消旋的1-芳基-2-氟取代乙胺类的乙酰基保护体的方法(非专利文献1)；以及(3)把以式表示的光学活性仲胺的盐酸盐在钯催化剂存在下进行氢解，合成用式表示的光学活性1-苯基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐的方法(非专利文献2)。化1 。专利文献1国际公开02/50056号小册子非专利文献1J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(英国)，2001年，pp.233～23非专利文献2J.Org.Chem.，(美国)，1977年，第42卷，第14号，pp.2436～2439
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种作为医药及农药的重要中间体候选化合物的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类的工业制造方法。按照本专利技术，提供一种用通式(1)表示的光学活性仲胺或其盐，在VIII族过渡金属催化剂存在下通过氢解而制造以通式(2)表示的光学活性1-芳基-2-氟取代的乙胺类或其盐的方法(第1方法)。化3化4。上述第1方法，也可以是采用通式(3)表示的光学活性仲胺或其盐，在钯催化剂存在下通过氢解而制造以通式(4)表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐的方法(第2方法)。化5化6 。另外，上述第1方法，也可以是采用通式(5)表示的光学活性仲胺或其盐，在钯催化剂存在下通过氢解而制造以通式(6)表示的光学活性1-芳基-2-氟取代的乙胺类或其盐的方法(第3方法)。化7化8。通式表示的光学活性仲胺，也可以是通过用通式表示的氟取代甲基芳基酮，在酸催化剂存在下，与用式表示的光学活性1-苯基乙胺进行脱水缩合后，转变成用通式表示的光学活性亚胺，把该光学活性亚胺通过不对称还原，转变成用通式表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物，将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法(第4方法)制得的光学活性仲胺。化9 化10化11化12。用通式表示的光学活性仲胺，也可以是通过用通式表示的氟取代甲基芳基酮，在酸催化剂存在下，与用式表示的光学活性1-苯基乙胺进行脱水缩合后，转变成用通式表示的光学活性亚胺，把该光学活性亚胺，采用氢化物还原剂，通过不对称还原，转变成用通式表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物，将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法(第5方法)制得的光学活性仲胺。化13化14化15用通式表示的光学活性仲胺，也可以是通过用通式表示的氟取代甲基芳基酮与用式表示的光学活性1-苯基乙胺，在酸催化剂存在下，进行脱水缩合后，转变成用通式表示的光学活性亚胺，把该光学活性亚胺，采用氢化物还原剂，通过不对称还原，转变成用通式表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物，将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法(第6方法)制得的光学活性仲胺。 化18具体实施方式专利文献1及非专利文献1的方法完全是外消旋体的合成法，不适于本专利技术中作为对象的光学活性体的合成。另外，在非专利文献2中，如方案1所示，因α位及α′位的取代基根据其是甲基或三氟甲基的不同，可以通过高位置选择性进行氢解，故适于光学活性1-苯基-2，2，2-三氟乙胺的合成。化19方案1 然而，二氟甲基或一氟甲基与甲基间是否通过这种高的位置选择性进行氢解，未有任何报告。另外，通过同样采用非专利文献2中公开的合成方法，从以通式表示的氟取代甲基芳基酮与用式表示的光学活性1-苯基乙胺，是否能在工业上以高化学纯度及高光学纯度制造作为本专利技术对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类还不清楚。特别是在专利文献2中完全未公开以式表示的光学活性仲胺的精制方法，由于以非对映体的混合物直接实施氢解，故不能以高光学纯度得到光学活性1-苯基-2，2，2-三氟乙胺。因此，为了精制得到高光学纯度，再采用光学活性酒石酸进行化学分割是必要的，但不是完全的工业制造方法。因此，强烈要求能以高化学纯度及高光学纯度工业制造光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺的方法。本专利技术人进行悉心研究的结果发现，二氟甲基或一氟甲基，甲基间也可以以非常高的位置选择性进行氢解。另外，同样也可以采用本专利技术的非专利文献2中公开的合成方法，特别是以通式表示的氟取代甲基芳基酮(一氟甲基芳基酮)作为原料基质时，可以得到以通式表示的光学活性亚胺的E体与Z体的混合物，因而，通过不对称还原得到的以通式表示的光学活性仲胺的非对映体的选择性低，不能以高光学纯度得到以通式表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类，因此，必须确立精制方法。对精制方法进行详细研究的结果发现，把以通式表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生成盐，通过进行重结晶精制，可以精制达到高的非对映体的过剩率。另外已知，本精制方法作为以通式表示的光学活性仲胺(二氟体)的非对映体的混合物的精制方法也是有效的。另外，可以推测，在以通式表示的光学活性仲胺(一氟体)的氢解中，当游离的碱直接进行反应时，伴随着相当量的杂质副产物，氟离子作为离去基团起作用，经过氮杂环丙烷中间体，碳骨架转变成直链状的2-芳基乙胺类作为副产品产生(方案2)。化20方案2 详细研究氢解条件的结果发现，把精制工序得到的盐直接供给反应，或向游离碱加酸进行反应，上述副反应几乎不发生，可以以高的化学纯度得到以通式表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类。另外，本反应条件作为以通式表示的光学活性仲胺(二氟体)的反应条件也是有效的。本专利技术人发现了上述新型光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类、用于制造它们的有用的方法，进一步发现了该方法中得到的新型中间体化合物，完成了本专利技术。本专利技术的制造方法，由于反应的选择性非常高，几乎不产生分离难的杂质，是以高光学纯度且高光学活性进行工业化制造的极有效的方法。作为本专利技术目的化合物的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类，例如可以采用把上述第1方法与第4方法进行组合的第7方法进行制造。即，第7方法包括(1)脱水缩合、(2)不对称还原、(3)盐精制、(4)氢解四工序(参见方案3)。化21方案3 首先，对第一工序的脱水缩合进行详细说明。第一工序的脱水缩合，是以通式表示的氟取代甲基芳基酮与以式表示的光学活性1-苯基乙胺，在酸催化剂存在下进行的脱水缩合。作为以通式表示的氟取代甲基芳基酮的Ar，可以举出苯基、碳原子数1～4个的低级烷基取代的苯基、卤原子(氟、氯、溴)取代的苯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造以通式［２］表示的光学活性１－芳基－２－氟取代乙胺类或其盐的方法，其是以通式［１］表示的光学活性仲胺或其盐，在Ⅷ族过渡金属催化剂存在下进行氢解，生成以通式［２］表示的光学活性１－芳基－２－氟取代乙胺类或其盐：　　　　【化３２】　　　　＊＊＊　　［１］　　　　［式中、Ａｒ表示芳基，ｎ为１或２的整数，＊表示不对称碳原子］　　　　【化３３】　　　　＊＊＊　　［２］　　　　［式中、Ａｒ表示芳基，ｎ为１或２的整数，＊表示不对称碳原子］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石井章央，金井正富，栗山克，安本学，伊野宫宪人，大塚隆史，须藤胜秀，植田浩司，
申请(专利权)人：中央硝子株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]