一种小檗碱纳米复合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种小檗碱纳米复合物及其制备方法，将苯乙烯-马来酸酐交替共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺中，加入小檗碱，搅拌过夜；加入碳酸氢钠的饱和水溶液；干燥后复溶于水中，超声处理，即得所述之小檗碱纳米复合物；本发明专利技术通过将小檗碱与聚苯乙烯马来酸酐形成高分子纳米复合物，可以增加小檗碱的生物膜透过能力，提高小檗碱的生物利用度，具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药卫生领域，涉及小檗碱的新剂型，具体涉及一种小檗碱纳米复合物及其制备方法。
技术介绍
小檗碱(berberine，BBR，Berb)，是多种中草药如黄连、黄芩等有效成份之一。临床上用来治疗急慢性胃肠炎等胃肠疾病，历史悠久，疗效确切。近年来研究表明，小檗碱具有抗肿瘤、抗心律失常、降血脂、降血糖、改善胰岛素抵抗、预防血管狭窄、治疗阿尔茨海默病等作用，适用范围广，而且小檗碱是目前中药中为数不多的可以人工合成的小分子化合物。但是小檗碱目前仍未广泛运用于临床，目前研究表明，小檗碱属于季铵型异喹啉类生物碱，呈强碱性，荷正电，由于其溶解度低，生物膜透过性差，口服吸收不佳，且易被胃肠道中的蛋白吸附而影响吸收，造成难于达到发挥药理作用的有效浓度，生物利用度极低，严重限制了小檗碱在临床重大疾病中的运用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种小檗碱纳米复合物及其制备方法，通过将小檗碱与聚苯乙烯马来酸酐形成高分子纳米复合物，增加小檗碱的生物膜透过能力，提高小檗碱的生物利用度，具有广泛的应用前景。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之一是：一种小檗碱纳米复合物的制备方法，室温下，将分子量为10000～25000的苯乙烯-马来酸酐交替共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺中，再加入小檗碱，搅拌过夜；加入碳酸氢钠的饱和水溶液，再次搅拌0.5～1.5h后；除去分子量在4000kD以下的物质，冷冻干燥或真空干燥，将干燥后的固体溶于水中制成9～11mg/ml的溶液，超声处理35～45min，即得所述之小檗碱纳米复合物；所述苯乙烯-马来酸酐交替共聚物、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、小檗碱、碳酸氢钠的饱和水溶液的配方比例为1.8～2.2g：9～11ml：0.9～1.1ml：480～520mg：4.8～5.2ml。一实施例中：所述苯乙烯-马来酸酐交替共聚物、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、小檗碱、碳酸氢钠的饱和水溶液的配方比例为2g：10ml：1ml：500mg：5ml。一实施例中：所述苯乙烯-马来酸酐交替共聚物的分子量为20000。一实施例中：采用透析袋除去分子量在3500kD以下的物质。一实施例中：所述小檗碱纳米复合物为微束结构。一实施例中：所述小檗碱纳米复合物可进入细胞，定位于细胞内溶酶体。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之二是：上述的小檗碱纳米复合物的制备方法的制药用途。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之三是：一种小檗碱纳米复合物，所述小檗碱纳米复合物为微束结构，可定位于细胞内溶酶体，该小檗碱纳米复合物由聚苯乙烯马来酸酐与小檗碱在N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺中反应形成，且小檗碱包埋于苯乙烯-马来酸酐交替共聚物中。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之四是：上述的小檗碱纳米复合物的制药用途。本技术方案与
技术介绍
相比，它具有如下优点：本专利技术的要点在于各组分的摩尔比及制备方法，小檗碱属于异喹啉类生物碱，荷正电，聚苯乙烯马来酸酐的亲水部分荷负电，在结合中正负电荷因静电引力而相互结合；同时小檗碱和聚苯乙烯马来酸酐各自的亲水部分被疏水的基团取代，致使纳米复合的化合物的水溶性降低而析出沉淀，从而促使反应向生成复合物的方向进行，增加了反应转化率，且大量沉淀析出，易于清洗收集，干燥后即可得到小檗碱纳米复合物。该小檗碱纳米复合物可以增加小檗碱的生物膜透过能力，可提高小檗碱的生物利用度，扩展了小檗碱的临床应用范围，有望用于多种肿瘤、消化道、内分泌、心脑血管系统的急慢性疾病的治疗。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步说明。图1为dRB的分子结构式。图2为小檗碱的分子结构式。图3为本专利技术实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb的合成反应式示意图，其中五角星代表dRB，三角形代表小檗碱。图4为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb的紫外表征结果示意图，横坐标为波长，纵坐标为吸收度。图5为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb在pH值为7时的平均粒径示意图。图6为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb在pH值为7时的Zeta电势示意图。图7为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb在pH值为4时的平均粒径示意图。图8为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb在pH值为4时的Zeta电势示意图。图9为对比例1的dRBP在pH值为7时的平均粒径示意图。图10为对比例1的dRBP在pH值为7时的Zeta电势示意图。图11为对比例1的dRBP在pH值为4时的平均粒径示意图。图12为对比例1的dRBP在pH值为4时的Zeta电势示意图。图13为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb对B16F10细胞作用的荧光照片，图中第一行为dRBP-Berb组，第二行为对照组；第一列为dRB显色照片，第二列为Lysotrackergreen显色照片，第三列为第一列与第二列的合成照，第四列为细胞的白光照片。其中，第一行左一图为dRBP-Berb组的dRB显色照片，细胞内散在分布有红色荧光点，为罗丹明dRB显色，说明小檗碱纳米复合物dRBP-Berb已进入B16F10细胞；第一行左二为dRBP-Berb组的Lysotrackergreen显色照片，Lysotrackergreen为溶酶体特异性染料，细胞内绿色荧光即表示溶酶体；第一行右二为第一行左一与第一行左二的合成图，第一行左一的红色荧光与第一行左二的绿色荧光有部分叠加，显示出黄色荧光，表明小檗碱纳米复合物dRBP-Berb可进入B16F10细胞，且可定位于溶酶体。第二行左一为对照组的dRB显色照片，未发现红色荧光点的存在。图14为实验例2的小檗碱纳米复合物dRBP-Berb对U87细胞作用的荧光照片，图中第一行为dRBP-Berb组，第二行为对照组；第一列为dRB显色照片，第二列为Lysotrackergreen显色照片，第三列为第一列与第二列的合成照，第四列为细胞的白光照片。其中，第一行左一图为dRBP-Berb组的dRB显色照片，细胞内散在分布有红色荧光点，为罗丹明dRB显色，说明小檗碱纳米复合物dRBP-Berb已进入U87细胞；第一行左二为dRBP-Berb组的Lysotrackergreen显色照片，Lysotrackergreen为溶酶体特异性染料，细胞内绿色荧光即表示溶酶体；第一行右二为第一行左一与第一行左二的合成图，第一行左一的红色荧光与第一行左二的绿色荧光有部分叠加，显示出黄色荧光，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种小檗碱纳米复合物的制备方法，其特征在于：室温下，将分子量为10000～25000的苯乙烯‑马来酸酐交替共聚物溶于N,N‑二甲基甲酰胺和三乙胺中，再加入小檗碱，搅拌过夜；加入碳酸氢钠的饱和水溶液，再次搅拌0.5～1.5h后；除去分子量在4000kD以下的物质，冷冻干燥或真空干燥，将干燥后的固体溶于水中制成9～11mg/ml的溶液，超声处理35～45min，即得所述之小檗碱纳米复合物；所述苯乙烯‑马来酸酐交替共聚物、N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺、小檗碱、碳酸氢钠的饱和水溶液的配方比例为1.8～2.2g：9～11ml：0.9～1.1ml：480～520mg：4.8～5.2ml。

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱纳米复合物的制备方法，其特征在于：室温下，将分子量为10000～25000
的苯乙烯-马来酸酐交替共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺中，再加入小檗碱，搅拌过
夜；加入碳酸氢钠的饱和水溶液，再次搅拌0.5～1.5h后；除去分子量在4000kD以下的物
质，冷冻干燥或真空干燥，将干燥后的固体溶于水中制成9～11mg/ml的溶液，超声处理35～
45min，即得所述之小檗碱纳米复合物；所述苯乙烯-马来酸酐交替共聚物、N,N-二甲基甲
酰胺、三乙胺、小檗碱、碳酸氢钠的饱和水溶液的配方比例为1.8～2.2g：9～11ml：0.9～
1.1ml：480～520mg：4.8～5.2ml。
2.根据权利要求1所述的一种小檗碱纳米复合物的制备方法，其特征在于：所述苯乙烯
-马来酸酐交替共聚物、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、小檗碱、碳酸氢钠的饱和水溶液的配
方比例为2g：10ml：1ml：500mg：5ml。
3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐庆林，赖敏灵，郭以和，费燕，陈钟，苏军凯，张鸣青，
申请(专利权)人：中国人民解放军第一七五医院，
类型：发明
国别省市：福建;35