本发明专利技术提供了一种还原响应性两亲性嵌段聚合物及纳米胶束和应用，该两亲性嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成，亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。该两亲性嵌段聚合物能够制备成还原敏感的纳米胶束，并用于药物载体。由于本发明专利技术的两亲性嵌段聚合物中间是具有还原敏感性的硫硫键，因此可以通过对两亲性嵌段聚合物自组装得到稳定的还原敏感性纳米胶束，此纳米胶束具有较小的临界胶束浓度，在细胞外和血液中不易解离，从而保证纳米胶束包封的药物稳定；克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、循环时间短等不足。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种两亲性嵌段聚合物，具体涉及一种中间含有还原敏感的二硫键的聚噁唑啉-聚己内酯嵌段聚合物。
技术介绍
高分子材料作为药用辅料在药物制剂的发展中一直起着非常重要的作用，高分子材料所具有的缓释、控释及靶向作用极大地提高了药物疗效，促进了药物制剂的发展。目前，药物制剂研究是纳米药物研究的一个热点。由于纳米载体增强的渗透和保留(EPR)效应，对抗癌药物具有靶向控制释放的功能；近年来，各种纳米载体被开发用于改善癌症化疗效果。聚合物胶束是由两亲性聚合物通过分子间的相互作用(亲/疏水作用、氢键及范德华力等)在水溶液中自组装制备得到的(K,etal.J.Advanceddrugdeliveryreviews.2001,47(1):113-31)。聚合物胶束属于纳米缔合胶体体系，胶束的核具有很高的载药容量。纳米胶束作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可延长药物循环时间，有利于药物的贮藏和运输，提高疏水性药物溶解度以及增强EPR效应；并且可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)，并被细胞组织吸收，释放出抗癌药物杀死癌变细胞，因此聚合物纳米胶束在药物的控制释放上具有巨大的应用潜力。两亲性嵌段共聚物是指聚合物分子中同时具有对两种性质不同的相结构的(如水相与油相、两种油相、两种不相容的固相等)具有亲合性的嵌段共聚物。常见两亲性聚合物的亲水链段包括聚乙二醇(PEG)、聚磷酸酯(PEEP)、聚噁唑啉(PEOz)、天然的多糖分子(如葡萄糖、壳聚糖)等。常用的可生物降解的疏水链段包括聚酯(聚己内酯，聚丙交酯等)和聚氨基酸(如聚γ-苄酯-L-谷氨酸、聚γ-苄酯-L-天冬氨酸、聚苯丙氨酸和聚亮氨酸等)。聚噁唑啉从20世纪60年代合成出来后，因其弱碱性更易与各种高分子通过氢键等作用形成生物相容性的高分子聚合物，被证明具有高度的水溶性、低毒性、柔顺性和良好的生物相容性等优点，成为聚合物亲水链段一个理想的选择，因而可作为PEG的替代品(Mero,etal.J.ControlRelease,2008,125(2):87-95)，并已获得美国FDA的批准。两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡等药物载体虽然可延长药物在体内的循环时间，但往往不能有效地将药物输送至靶向位点。引入响应性是目前用来加强纳米药物载体EPR效应的主要方法。对于理想的药物释放载体而言，在体内血液中能长循环，进入细胞后，能对胞内环境具有响应性而解开载体，将药物释放出来。近年来，开发具有还原响应性的纳米载体成为研究热点之一(Sun,etal.J.Biomaterials,2009,30(31):6358-6366；Chenetal.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,etal.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。此类两亲性聚合物亲水段多为PEG，而聚噁唑啉(PEtOz)作为亲水段的聚合物的报道较少。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种还原响应性两亲性嵌段聚合物，以解决现有技术中缺少以聚噁唑啉(PEtOz)作为亲水段的聚合物的问题。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种还原响应性两亲性嵌段聚合物，该嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成，亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。所述亲水性聚合物为聚2-乙基-2-噁唑啉、聚甲基噁唑啉中的一种，所述亲水聚合物的分子量为2000-10000Da。所述疏水性聚合物为聚己内酯；所述中间疏水性聚合物的分子量为2000-10000Da。所述亲水段聚合度固定为52，疏水链段聚合度分别为23、33、43。本专利技术的另一个目的是提供一种还原敏感的纳米胶束，技术方案如下：一种还原敏感的纳米胶束，所述还原敏感的纳米胶束由权利要求1-3任一所述的两亲性嵌段聚合物构成，所述纳米胶束的壳由亲水性聚合物聚噁唑啉构成，内核由疏水性聚合物聚己内酯构成，中间由具有还原敏感的硫硫键连接。所述纳米胶束的粒径为20～200纳米，粒径分布PDI为0.05～0.30。本专利技术的再一个目的是提供上述还原敏感的纳米胶束作为药物载体的应用。应用上述的还原敏感的纳米胶束作为药物载体的方法包括以下步骤：(1)首先将药物溶解在有机溶液中，再与所述两亲性嵌段聚合物的有机溶液共同搅拌，然后再滴加二次水，将得到的溶液搅拌1小时后透析，得到包裹药物的纳米胶束；(2)步骤(1)中包裹药物的还原敏感纳米胶束在还原性环境下，胶束解离释放出药物。所述步骤(2)中，需添加还原剂，所述还原剂为含巯基的分子或含三价磷的化合物；所述含巯基的分子为二硫代苏糖醇，谷胱甘肽；所述含三价磷的化合物为三(2-氯乙基)磷酸酯。所述步骤(2)中，二硫代苏糖醇的含量大于等于10mM时，胶束解离释放出药物。所述药物为疏水性药物。有益效果：本专利技术与现有技术相比具有下列优点：⑴由于本专利技术的两亲性嵌段聚合物中间是具有还原敏感性的硫硫键，因此可以通过对两亲性嵌段聚合物自组装得到稳定的还原敏感性纳米胶束，此纳米胶束具有较小的临界胶束浓度，在细胞外和血液中不易解离，从而保证纳米胶束包封的药物稳定；克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、循环时间短等不足。⑵一旦进入肿瘤细胞，此纳米胶束在细胞内还原性条件下快速降解，药物被快速释放出来，从而提高治疗效果。附图说明图1为聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)的合成路线。具体实施方式下面结合附图对本专利技术做更进一步的解释。一种还原响应性两亲性嵌段聚合物，该嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成，亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。亲水聚合物可选用的原料为本领域技术人员公知的原料，所述亲水性聚合物选自但不限于：聚2-乙基-2-噁唑啉、聚甲基噁唑啉中的一种，所述亲水聚合物的分子量为2000-10000Da。所述疏水性聚合物可选自但不限于：聚己内酯；所述中间疏水性聚合物的分子量为2000-10000Da。两亲性嵌段聚合物通过硫硫键连接，其中亲水段聚合度固定为52，疏水链段聚合度分别为23、33、43。制备上述两亲性嵌段聚合物的方法为：以具有还原性聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)的的制备为例来说明此类两亲型嵌段聚合物的制备方法，PEtOz-SS-PCL聚合物可通过末端为硫硫吡啶的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与末端为巯基的聚己内酯的硫硫交换反应得到：首先用对甲基苯磺酸甲酯开环聚合2-乙基2-噁唑啉，加入硫代乙酸钾，然后与2,2'-二硫二吡啶反应合成末端基是硫硫吡啶的聚噁唑啉。用2,2'-二硫代二吡啶(HES)开环聚合己内酯单体，然后用二硫代苏糖醇(DTT)还原断开硫硫键，得到末端为巯基的聚己内酯，最终通过硫硫交换反应得到两亲性聚合物聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)。其合成路线如图1所示。上述制备方法中，两亲嵌段聚合物中疏水链段(PCL)的单元可通过加入的己内酯(CL)与二硫代乙二醇(HES)的比例、反应时间、反应温度等来调节。得到的两亲性嵌段聚合物以聚(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种还原响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：该两亲性嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成，亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。
【技术特征摘要】
1.一种还原响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：该两亲性嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成，亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。2.根据权利要求1所述的还原响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：所述亲水性聚合物为聚2-乙基-2-噁唑啉、聚甲基噁唑啉中的一种，所述亲水聚合物的分子量为2000-10000Da。所述疏水性聚合物为聚己内酯；所述中间疏水性聚合物的分子量为2000-10000Da。3.根据权利要求1所述的还原响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：所述亲水段聚合度固定为52，疏水链段聚合度分别为23、33、43。4.一种还原敏感的纳米胶束，其特征在于：所述还原敏感的纳米胶束由权利要求1-3任一所述的两亲性嵌段聚合物构成，所述纳米胶束的壳由亲水性聚合物聚噁唑啉构成，内核由疏水性聚合物聚酯构成，中间由具有还原敏感的硫硫键连接。5.根据权利要求4所述的还原敏感的纳米胶束，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：李玉玲，朱丹丹，杜百祥，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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