双亲性壳聚糖季铵盐衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双亲性壳聚糖季铵盐衍生物及其制备和应用。该双亲性壳聚糖季铵盐衍生物结构如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，R1为2‑羟丙基三甲基卤化铵基团，R2为烷基或者芳香烷基；a、b、c均为聚合度。该双亲性壳聚糖季铵盐衍生物具有良好的水溶性、可降解性、生物相容性，可以有效抑制革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的生长，可直接作为抗菌材料或者用于制备抗菌复合材料。该双亲性壳聚糖季铵盐衍生物的制备方法，绿色环保、反应条件温和、成本低，易于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗菌材料
，具体涉及一种双亲性壳聚糖季铵盐衍生物及其制备和应用。
技术介绍
微生物的侵袭无处不在，抗生素作为一种有效的广谱抗菌药而广泛应用于生活的各个领域；同时抗生素的滥用也引发了一系列关于细菌耐药性、超级细菌、环境污染等一系列的问题，因此对新型抗菌药物的研究受到越来越多的关注。在抗菌方面，大自然给人类有良好的导向作用。各种动植物及微生物在抵抗外界细菌时，它们自身会分泌一些具有抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性的小分子多肽物质，简称抗菌肽。它由13-45个氨基酸组成，其结构具有特殊的双亲性：既具有亲水结构也具有疏水结构。就抗菌肽的抗菌机理而言，目前没有一个统一观点，但有一种解释为大多数人所认可：即抗菌效果的发挥与细菌细胞膜受到破坏有关。首先带正电荷的抗菌肽与病原菌细胞膜上带有负电荷的磷脂相互吸引，抗菌肽吸附在细胞膜表面，抗菌肽的疏水基团驱动其插入到细胞膜内，并进行自组装，使得细胞膜形成膜孔或空洞，破坏了细胞膜的完整性，细胞内基质向外流出，导致病原菌细胞的死亡。这一过程主要针对细胞膜发挥作用，因此表现出对各种病原微生物的广谱抗菌特性。可是，天然抗菌肽若要从机体中提取或合成，不仅步骤繁琐、生产成本较高，同时还面临着产品稳定性、免疫反应等一系列障碍。因此，基于抗菌肽良好的广谱抗菌特性，以抗菌肽的分子结构作为模板，设计并合成出具有类似天然抗菌肽的双亲性生物材料是解决该问题的有效途径。目前已有以抗菌肽结构为模板合成的抗菌材料，其抗菌性能优异且溶血毒性非常低，但该类材料大都不可生物降解，给其应用带来不确定性(Kuroda&Caputo,Antimicrobialpolymersassyntheticmimicsofhost-defensepeptides.WileyInterdiscip.Rev.Nanomed.Nanobiotechnol.,2013,5:49-66)。新加坡Yang等人利用聚酯制备了可生物降解的双亲性抗菌材料，但是合成过程非常复杂，成本较高(Engleretal.Antimicrobialpolycarbonates:investigatingtheimpactofbalancingchargeandhydrophobicityusingasame-centeredpolymerapproach.Biomacromolecules,2013,14:4331-4339)。因此，在抗菌需求日益强烈的现代社会，开发具有低成本、易制备等特征的可降解抗菌材料就显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有良好的水溶性、可降解性、生物相容性及低成本等特征的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，该类材料可以有效抑制革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的生长。为达到上述目的，本专利技术以商品化的壳聚糖作为初始原料。壳聚糖作为一种天然的可再生资源，来源广泛，本身具有可降解性、生物相容性等特性，被广泛应用在医药、化工、食品、化妆品、生化和生物医学工程等诸多领域。本专利技术所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，是在壳聚糖分子链上先后引入亲水侧链和疏水侧链，亲水侧链为季铵盐侧链，疏水侧链为不同碳原子个数的烷烃链或者芳烃链。一种双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1为2-羟丙基三甲基卤化铵基团，作为亲水侧链，其结构如式Ⅱ所示：式Ⅱ中，X为卤族元素；R2为烷基或者芳香烷基，作为疏水侧链；a、b、c均为聚合度，a＝1-2000，b＝1-4000，c＝1-4000，且a+b+c＝6-6200。所述的烷基可选用直链烷基或者支链烷基；所述的芳香烷基可选用单环芳香直链烷基或者单环芳香支链烷基。所述的卤族元素选用F、Cl、Br或者I等卤族元素。为了达到更好的专利技术效果，优选：所述的烷基为CnH2n+1，n＝2-6的整数；所述的芳香烷基为C6H5CmH2m，m＝1-5的整数，C6H5为苯基。本专利技术还提供了双亲性壳聚糖季铵盐衍生物的制备方法，该方法绿色环保、反应条件温和、成本低，易于工业化。本专利技术所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，是以具有双亲性结构的抗菌肽分子为模板，以壳聚糖为原料进行化学改性，壳聚糖结构中用于改性的基团是-NH2，在壳聚糖分子上引入亲水季铵盐侧链和疏水烃链而制得。所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物的制备方法，包括步骤：(1)以壳聚糖和缩水甘油三甲基卤化铵进行双分子亲核取代反应，制得壳聚糖季铵盐；(2)用步骤(1)得到的壳聚糖季铵盐和醛反应，再进行还原反应，经提纯得到双亲性壳聚糖季铵盐衍生物；所述的醛为脂肪醛或者芳香醛。所述壳聚糖的脱乙酰度>80％。可选用聚合度为6-6200，粘均分子量为1000-1000000的壳聚糖。所述醛为双亲性壳聚糖季铵盐衍生物提供R2基团，所述脂肪醛选用直链脂肪醛或者支链脂肪醛，所述芳香醛选用单环芳香直链脂肪醛或者单环芳香支链脂肪醛。所述的醛优选为CnH2nO、C6H5CmH2mO中的一种，其中n＝2-6的整数，m＝1-5的整数，所述的醛中的m、n与所述的烷基中的m、n具有相同的含义。为了达到更好的专利技术效果，进行以下优选：步骤(1)中，所述双分子亲核取代反应包括：将缩水甘油三甲基卤化铵溶于水中得到缩水甘油三甲基卤化铵水溶液；将壳聚糖先在水中搅拌并升温至40℃-70℃，搅拌至少1h后，向反应液中缓慢滴加缩水甘油三甲基卤化铵水溶液，反应温度70℃-95℃，反应时间3h-24h。步骤(1)中，缩水甘油三甲基卤化铵的摩尔数与壳聚糖的聚合度数值之比为1:0.1-5。步骤(1)中，反应产物可提纯后使用，所述的提纯采用本领域常用的提纯方法，比如：透析后冷冻干燥。具体为：将双分子亲核取代反应的反应液倒入丙酮中沉淀，再洗涤、干燥，最后把干燥产物溶于水中，透析冻干后得到壳聚糖季铵盐。步骤(2)中，醛与壳聚糖季铵盐的质量比为1:0.1-10。步骤(2)中，壳聚糖季铵盐和醛反应的反应条件为：在水中搅拌反应1h-8h；该反应温度并没有严格的限制，一般自然环境温度即可，比如常温或者室温等18℃-35℃的自然环境温度。步骤(2)中，所述还原反应条件为：加入还原剂，搅拌反应至少1h。所述还原剂可选用本领域常用的还原剂，优选硼氢化钾(KBH4)、硼氢化钠(NaBH4)或氰基硼氢化钠(NaBH3CN)等，效果更好。所述还原反应的反应温度并没有严格的限制，一般自然环境温度即可，比如常温或者室温等18℃-35℃的自然环境温度。步骤(2)中，所述的提纯采用本领域常用的提纯方法，比如：透析后冷冻干燥。进一步优选为：将反应液倒入丙酮(或乙醇)中沉淀，再洗涤、干燥，最后把干燥产物溶于水中，透析后经冷冻干燥得到双亲性壳聚糖季铵盐衍生物。所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物能够有效抑制革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的生长，具有优良的抗菌性能。所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物可直接作为抗菌材料(如仿生抗菌材料)；所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物还可以用于制备复合抗菌材料。本专利技术具有以下优点：(1)以天然抗菌肽的双亲性结构为蓝本及对其抗菌机理研究，合成具有类似结构和抗菌效果优良的生物抗菌材料，增强了药物的广谱抗菌性能，减少了药物的耐药性。(2)以壳聚糖结构单元为骨架，在对壳聚糖进行化学修饰过程中，材料水溶性良好，合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，其特征在于，所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1为2‑羟丙基三甲基卤化铵基团，其结构如式Ⅱ所示：式Ⅱ中，X为卤族元素；R2为烷基或者芳香烷基；a、b、c均为聚合度，a＝1‑2000，b＝1‑4000，c＝1‑4000，且a+b+c＝6‑6200。

【技术特征摘要】
1.一种双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，其特征在于，所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1为2-羟丙基三甲基卤化铵基团，其结构如式Ⅱ所示：式Ⅱ中，X为卤族元素；R2为烷基或者芳香烷基；a、b、c均为聚合度，a＝1-2000，b＝1-4000，c＝1-4000，且a+b+c＝6-6200。2.根据权利要求1所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，其特征在于，所述的烷基为直链烷基或者支链烷基；所述的芳香烷基为单环芳香直链烷基或者单环芳香支链烷基。3.根据权利要求1或2所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物，其特征在于，所述的烷基为CnH2n+1，n＝2-6的整数；所述的芳香烷基为C6H5CmH2m，m＝1-5的整数，C6H5为苯基。4.根据权利要求1-3任一项所述的双亲性壳聚糖季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)以壳聚糖和缩水甘油三甲基卤化铵进行双分子亲核取代反应，制得壳聚糖季铵盐；(2)用步骤(1)得到的壳聚糖季铵盐和醛反应，再进行还原反应，经提纯得到双亲性壳聚糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彦涛，赵慧，李求，龙玲，张宏佳，何晓君，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东;44