桂皮醛在制备用于靶向治疗耐药曲霉菌感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及桂皮醛在制备用于靶向治疗耐药曲霉菌感染药物中的应用，属于医药技术领域。所述耐药曲霉菌为侵袭性耐药曲霉菌，如烟曲霉菌、黄曲霉菌。本发明专利技术采用了组织真菌学、组织病理学、组织生物化学、组织电镜学的方法，研制出桂皮醛制剂。为临床呼吸科、血液科、急诊ICU、肿瘤科、器官移植等科室的真菌感染提供一种高效、低毒及靶向治疗侵袭性耐药曲霉菌感染的新型抗菌药物，为研发中药治疗侵袭性耐药曲霉菌感染提供体内药效学及作用机制及理论实验依据，为科技成果转化创造条件。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种活性成分制备药物中的应用，更具体的说，是涉及桂皮醛在制备用于靶向治疗耐药曲霉菌感染药物中的应用，属于医药

技术介绍
侵袭性耐药真菌感染是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖，引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。近年来，随着器官移植及各种导管技术的不断推广和开展、抗菌药物的不合理使用，以及使用呼吸机辅助通气、静脉营养支持治疗的危重症患者数目不断增加，加之人类疾病谱的改变和人口结构的老龄化，医院内侵袭性耐药真菌感染的发病率明显上升。侵袭性耐药真菌感染是严重危及ICU重症患者的并发症，目前治疗药物较少，多系化学合成，如氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑等。上述药物虽然有一定的抗菌作用，但由于近年来，耐药菌株不断增多，尤其是对唑类药物耐药，如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、氟胞嘧啶等，临床治疗仍然比较棘手、预后较差。许多血液病、肿瘤、肺部感染、免疫力低下及艾滋病患者最后死于严重的侵袭性耐药真菌感染。一旦感染侵袭性耐药曲霉菌(烟曲霉菌、黄曲霉菌)病情将会更加严重，病死率极高。目前，侵袭性耐药真菌感染已越来越成为医院住院患者尤其是免疫缺陷患者继发感染后死亡的重要因素之一，已成为国内外医学界广泛的重视和急需解决的问题。因此，临床迫切需要获得一种新型、高效、低毒、安全、价廉的靶向治疗侵袭性耐药真菌感染的药物。
技术实现思路
有鉴于此，为克服现有技术之缺陷，本专利技术开始着手研究、开发能够有效治疗侵袭性耐药真菌感染的药物。桂皮醛是樟科植物肉桂挥发油(占80-90％)的主要成分，是药典(2015)法定药材。国家药食同源药材目录(2015版)，桂皮为药食同源药材，是国家食品安全标准、食品添加剂使用标准(GB2076－2011)规定允许使用的食品天然香料，广泛应用于食品中。桂皮醛具有解热、解表、发散、镇痛以及抗真菌、抗肿瘤、抗病毒等多种药理作用。专利ZL03106981.9公开了一种用于深部真菌感染的中药组合物，其中包括桂皮醛、藿香油和/或丁香油，用于抗深部真菌，该专利指出经过反复实验，筛选出具有良好协同作用的桂皮醛与藿香油和/或丁香油组合物，使用其不但具有良好的抗深部真菌的作用，同时还具有广谱抗菌作用。专利ZL201410319040.2公开了一种用于制备抗曲霉菌药物的中药组合物，该组合物包括桂皮醛、广藿香酮，用于抗曲霉菌，该专利同时指出，在藿香油的众多组分中筛选出了广藿香酮，其抑菌活性较高，并与桂皮醛有良好的协同增效作用，二者适于配伍后使用，并且较桂皮醛与藿香油配伍后的抑菌活性有显著的提高，且安全性良好。上述两篇专利所公开的药物组合物治疗的曲霉菌均是临床株。在合理用药情况下，临床株曲霉菌对唑类药(如氟康唑、伊曲康唑)、丙烯胺类(如特比萘芬、奈替芬)比较敏感，但侵袭性耐药曲霉菌对上述药物却表现出不敏感。正是由于存在此种情况，才导致感染侵袭性耐药曲霉菌后，乏药可治，进而成为医药界焦点。由于专利ZL201410319040.2公开的抗曲霉菌组合物(桂皮醛与广藿香酮)具有协同增效作用，治疗效果均优于单用桂皮醛或单用广藿香酮，因此，专利技术人在上述专利的教导与启示下，使用专利ZL201410319040.2公开的抗曲霉菌组合物(桂皮醛与广藿香酮)展开了对侵袭性耐药曲霉菌感染的研究。然而，出乎意料的是，桂皮醛与广藿香酮联合使用并未能达到良好的、预期的治疗结果。经对中药进行大量的筛选、有效成分的提取、体外抗菌活性实验、毒理、药理、抗真菌机制的研究、动物模型的建立、药物配方的研制和制备等，意外的发现了单独使用桂皮醛却取得了意想不到的治疗结果，遂作出本专利技术。本专利技术在现有技术教导与启示的基础上，反其道而行之，首次提出不使用桂皮醛与广藿香酮联合用药，而是单独使用桂皮醛用于治疗侵袭性耐药曲霉菌感染。因此，本专利技术解决现有技术问题的技术方案如下所述。桂皮醛在制备用于靶向治疗耐药曲霉菌感染药物中的应用，所述耐药曲霉菌为侵袭性耐药曲霉菌。进一步的，上述应用，所述侵袭性耐药曲霉菌为烟曲霉菌或黄曲霉菌。为实现上述应用，本专利技术的第一种方式是，所述用于治疗耐药曲霉菌感染药物，其由以下重量份的组分制备而成：桂皮醛40～80、吐温-800.1～2、生理盐水溶液900～1000。本专利技术的第二种方式是，所述用于治疗耐药曲霉菌感染药物，其由以下重量份的组分制备而成：桂皮醛40～80、吐温-800.1～2、β-环糊精8～15。本专利技术的第三种方式是，所述用于治疗耐药曲霉菌感染药物，其由桂皮醛单体包合物和/或药学上可接受的载体制备而成。针对该第三种方式，进一步的，所述桂皮醛单体包合物由以下重量份的组分制备而成：桂皮醛10～60、羟丙基-β-环糊精20～80。所述羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。针对该第三种方式，所述桂皮醛单体包合物由以下步骤制备：1)将2-羟丙基-β-环糊精加入到80℃去离子蒸馏水中，搅拌溶解，然后降温至20℃，制备得到水溶液，备用；其中，2-羟丙基-β-环糊精与去离子蒸馏水的重量mg/体积mL比为1：10；2)搅拌下，向步骤1)所得水溶液中缓慢滴加用乙酸乙酯溶解的桂皮醛，滴加完毕后，升温至70℃，并继续搅拌1小时，然后置冰箱冷藏24小时，得冷藏液，备用；其中，桂皮醛与乙酸乙酯的体积mL比为1：6；3)将步骤2)所得的冷藏液过滤，固体物用少量蒸馏水洗涤后，低温5℃真空干燥24小时，研碎，过筛80目，再用乙酸乙酯洗涤三次后晾干，即得白色疏松状桂皮醛单体包合物。本专利技术结合对抗真菌作用历经十几年的实验研究，经对中药进行大量的筛选、有效成分的提取、体外抗菌活性实验、毒理、药理、抗真菌机制的研究、动物模型的建立、药物配方的研制和制备等，意外的发现了单独使用桂皮醛可以有效治疗侵袭性耐药曲霉菌。这种发现突破了现有技术的教导与启示，是本领域技术人员不经过创造性劳动就得不出来的，具有突出的实质性特点和显著的进步。为了进一步研究桂皮醛治疗侵袭性耐药曲霉菌的体内疗效、安全性及药物在体内作用的靶位机制。本专利技术采用了组织真菌学、组织病理学、组织生物化学、组织电镜学的方法，研制出桂皮醛制剂(包括口服剂、注射剂)。为临床呼吸科、血液科、急诊ICU、肿瘤科、器官移植等科室的真菌感染提供一种高效、低毒及靶向治疗侵袭性耐药曲霉菌感染的新型抗菌药物，为研发中药治疗侵袭性耐药曲霉菌感染提供体内药效学及作用机制及理论实验依据，为科技成果转化创造条件。附图说明图1菌丝胞壁胞膜完整内容物饱满图2胞壁、胞膜、胞核完整，层次清晰图3菌丝胞壁大部分溶解消失，但胞膜完整，胞内内容物消失，水肿图4胞壁外层溶解消失，但胞膜完整，胞内内容物消失，水肿图5胞壁外层溶解脱落，变薄，但胞膜完整，仍有胞核内容物图6胞壁部分脱落变薄，外层不完整，但胞膜完整清晰，仍有胞核具体实施方式为了使本领域技术人员能够更好地理解本专利技术，下面结合实施例，对本专利技术的技术方案进一步阐述。需要说明的是，以下描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例，本领域普通技术人员基于本专利技术实施例，在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。对比试验例1桂皮醛与广藿香酮联合使用与桂皮醛单独使用的对比对比实施例1为专利Z本文档来自技高网...

【技术保护点】
桂皮醛在制备用于靶向治疗耐药曲霉菌感染药物中的应用，其特征在于，所述耐药曲霉菌为侵袭性耐药曲霉菌。

【技术特征摘要】
1.桂皮醛在制备用于靶向治疗耐药曲霉菌感染药物中的应用，其特征在于，所述耐药曲霉菌为侵袭性耐药曲霉菌。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述侵袭性耐药曲霉菌为烟曲霉菌或黄曲霉菌。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述用于治疗耐药曲霉菌感染药物，其由以下重量份的组分制备而成：桂皮醛40～80、吐温-800.1～2、生理盐水溶液900～1000。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述用于治疗耐药曲霉菌感染药物，其由以下重量份的组分制备而成：桂皮醛40～80、吐温-800.1～2、β-环糊精8～15。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述用于治疗耐药曲霉菌感染药物，其由桂皮醛单体包合物和/或药学上可接受的载体制备而成。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述桂皮醛单体包合物由以下重量份的组分制备而成：桂皮醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：王刚生，邓洁华，李继红，张朝军，赵宜乐，
申请(专利权)人：河北医科大学第二医院，
类型：发明
国别省市：河北;13