硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法技术

本发明专利技术公开一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10‑50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；本发明专利技术的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸，体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物缓释效果良好；可增加人体药物吸收，达到长效和高效的目的，还有提高生物利用度，减少服用次数和剂量，避免了血药浓度峰谷现象的出现，毒副作用降低，提高病人顺应性，可临床广泛应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法。
技术介绍
我国最常见的贫血症就是缺铁性贫血，由于铁是构成血红蛋白(即血色素)不能缺少的原料，假如铁供给没有跟上，血红蛋白将会下降，造成人体贫血。缺铁性贫血对身体三大系统的害处：第一是人体缺铁性贫血对心血管的危害，较为严重的贫血即血色素若低于7克/分升，则心率跳动加速、心脏扩大更有甚者可以听到收缩期出现的各类杂音；第二是缺铁性贫血对消化系统的危害，即舌乳头出现收缩、胃酸减弱且厌食、胃肠性能下降、消化和吸收都会不好；第三是缺铁性贫血对神经系统的危害，即贫血可能会引起情绪焦躁不安、注意力溃散、反应也会出现愚钝，一般影响人体脑部细胞发育还会形成智力落后的状况，婴幼儿时期脑细胞营养养分不良导致智力下降，长大后即使供给足够的营养也无法拟补这阶段已有的缺铁性贫血症。是以，预防铁缺乏和强化补铁对于人体健康有着无比重要的意义。抗贫血药制剂一般分为口服铁剂和注射铁剂，口服铁剂具有服用安全方便的特点，相比注射铁剂应用更广泛。由于硫酸亚铁的主要成分是二价铁，故吸收率相对较高，而且毒副作用比较小，价格比合适且低廉。根据《中国药典》2015年第二版中收录，目前国内硫酸亚铁的剂型主要有：硫酸亚铁片、硫酸亚铁缓释片、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁口服溶液、硫酸亚铁颗粒、复方硫酸亚铁叶酸片等。滴丸剂指固体或液体药物与适宜的基质加热熔化后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不溶解的冷凝介质中，熔融液滴在冷凝液中的界面张力作用而收缩成丸，随后冷凝成固态而制得。滴丸剂技术在我国起步较晚，从问世到至今只有几十年的历史，但发展迅速，其种类、处方、设备以及工艺条件等都有很大的研究意义和发展空间。现已开发和研制出了多种口服和外用的滴丸品种，如耳用滴丸、栓剂滴丸、溶液滴丸，薄膜滴丸等在市场上取得了很好的发展。滴丸是利用基质将主药分散在其中，能有效的把易氧化或易挥发及敏感性药物包囊，可以克服其它剂型的不良现象，提高生物利用率，并且制备过程简便，生产成本不高，生产途中无粉尘，同时缓释滴丸还具有生物利用度高、延缓释药等特点，是一种理想的给药剂型。但鉴于滴丸的基质种类发展的限制以及这方面的理论和技术的不完善，我国滴丸剂的发展很不成熟，能达到新型给药系统(包括缓控释、靶向)功能的滴丸品种较少。骨架型制剂是指药物与一种或多种骨架型原材料通过压制或者融合状态下制成的一种剂型。骨架型缓释滴丸，是由药物与蜡质或凝胶骨架型材料，以及其余调制释药速率的水溶性辅料制成，由骨架型材料的逐渐溶蚀而缓缓将药物释放出来。常见的骨架型材料有亲水性凝胶骨架材料，如：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲壳素、瓜尔豆胶、卡波姆；生物溶蚀性骨架材料，如：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯；不溶性骨架材料，如：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯[10]。骨架型材料具有以下几个优点：一是减少用药次数，具有缓释长效作用。二是避免药物刺激人体胃肠道，避免且减弱恶心呕吐等反作用。三是提高生物利用度，提高药物疗效。骨架型材料因其开发周期短，生产工艺简便，适用于大规模生产，且药物缓释效果好，服用方便等特点，愈来愈被医药界所重用，研究开发的品种也愈来愈多。近年来，骨架材料经过对制备工艺的不断改进和研发。响应面法，又称ResponseSurfaceMethodology(RSM)，被定义为一个集合的数学和统计方法，用于开发、改善、优化产品或工艺过程，包括统计试验设计、回归建模技术和优化方法。随着统计学在各个领域的高速发展，响应面法在许多领域中都占据了非常重要的分量，如：化学、生物、食品学、药物研发等；在王永菲等对响应面法的理论与应用中，响应面法还被用于癌症方面的研究。关于硫酸亚铁制剂方面的研究，我们查到如下专利文献：1、申请号：94108819.7，专利名称：硫酸亚铁复方控释制剂的制备方法，其制剂是在硫酸亚铁中加入维生素C和维生素B1、B2、B3、B5、B6、B12、E经特殊工艺制备而成，产品克服了服用硫酸亚铁时所出现的恶心、呕吐等毒副作用，提高了药物的生物利用度，并能解决双向型贫血疾病的治疗。2、申请号：201210034233.4，专利名称：硫酸亚铁缓释凝胶及其制备方法和在制备健脾生血颗粒中的应用，其凝胶由硫酸亚铁、海藻酸钠和维生素C按质量比为1∶0.1-2∶0.002-0.1的比例组成，该药物在热水中的释放速度低，减少了口服硫酸亚铁制剂时Fe2+与牙齿发生副反应的机率，同时掩盖了铁锈味，提高了服药顺应性，同时还具有载药量高，生产成本低等优点，可广泛应用于含硫酸亚铁制剂。3、申请号：201210426284.1，专利名称：一种复方硫酸亚铁叶酸片的生产方法，它包括称取硫酸亚铁50g，叶酸1g，干酵母84g，当归120g，黄芪120g，白术120g，适量的白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，将白术半量粉碎成细粉，备用，剩余白术及当归用6倍量70％乙醇按渗漉法提取，提取液回收乙醇备用；黄芪采用热回流提取方法，与上述提取液合并浓缩得稠膏为粘合剂，与白术细粉、干酵母、硫酸亚铁进行一步沸腾制粒，再将颗粒与叶酸、白砂糖用PVP进行二次制粒，外加白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣、包装即得。该方法与原生产工艺比节约了能源，减少了环境污染，提高了产品的质量，为广大的贫血患者提供补血疗效显著，价格低廉，副作用小的新产品。目前国内外还没有生产硫酸亚铁骨架型缓释滴丸这种剂型，也并无采用响应面法优化其工艺的先例。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决上述技术问题，提供一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，本方法制备出的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸不仅能减少服药次数，还能保障药物的临床安全性和减少硫酸亚铁带来的副作用。为实现上述的目的，本专利技术的技术方案为：一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10-50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为3:1～7:1，所述聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，所述PEG6000和PEG4000的重量比为2:1～6:1。作为进一步的技术方案，在以上所述步骤中，利用响应面法优化缓释滴丸的处方组成，其优化回归模型方程(1)为：Y1＝1.36-0.22A1+0.088B1-0.048C1-0.005A1B1+0.025A1C1-0.020B1C1+0.76A12+0.30B12+0.12C12；其优化回归模型方程(2)为：Y2＝0.99+0.001713A1-0.0005125B1+0.0004C1+0.00045A1B1+0.000125A1C1+0.000075B1C1-0.00721A12-0.00266B12-0.000935C12；其优化回归模型方程(3)为：K＝12.15-2.58A1+4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10‑50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为3:1～7:1，所述聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，所述PEG6000和PEG4000的重量比为2:1～6:1。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10-50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为3:1～7:1，所述聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，所述PEG6000和PEG4000的重量比为2:1～6:1。2.根据权利要求1所述的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在所述步骤中，利用响应面法优化缓释滴丸的处方组成，其优化回归模型方程（1）为：Y1=1.36-0.22A1+0.088B1-0.048C1-0.005A1B1+0.025A1C1-0.020B1C1+0.76A12+0.30B12+0.12C12；其优化回归模型方程（2）为：Y2=0.99+0.001713A1-0.0005125B1+0.0004C1+0.00045A1B1+0.000125A1C1+0.000075B1C1-0.00721A12-0.00266B12-0.000935C12；其优化回归模型方程（3）为：K=12.15-2.58A1+4.74B1+0.39C1-0.16A1B1-0.19A1C1-0.34B1C1+3.08A12+17.33B12+3.64C12；其中，K=|Q2-30%|+|Q6-60%|+|Q10-80%|（4）；式中：响应值Y1为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异；响应值Y2为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度；K值是硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的累积释放度值；A1为PEG6000和PEG4000的重量比；B1为聚乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦媛媛，陈晓伟，梁茜莹，郭莎莎，
申请(专利权)人：广西科技大学，
类型：发明
国别省市：广西;45