一种菲立莫妥注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种菲立莫妥注射液及其制备方法，所述菲立莫妥注射液为注射胶体水溶液，其包括菲立莫妥、甘露醇、和注射用水，并且其粒径分布系数(PDI)在0.21以下。本发明专利技术的制备方法简单易操作，便于工业化生产，且制得的注射液中菲立莫妥胶体粒径更均一。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种菲立莫妥静脉注射液及其制备方法。
技术介绍
菲立莫妥(ferumoxytol)由AMAG制药公司研发，它作为一种铁替代品，是一种由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(polyglucose sorbitol carboxymethylether)包裹超顺磁氧化铁(superparamagnetic iron oxide)形成的纳米胶状颗粒，分子式为Fe5874O8752-C11719H18682O9933Na414，表观分子量为750kDa。2009年6月，FDA批准菲立莫妥在美国上市，商品名为用于治疗慢性肾病(CKD)成人患者的缺铁性贫血。该上市剂型为静脉注射液(胶体水溶液)，辅料为甘露醇，无防腐剂，其pH为6-8，渗透压摩尔浓度为270-330mOsmol/kg。对于此类由大分子包裹的超顺磁氧化铁纳米颗粒，在其制备成静脉注射用产品时，原料药以及制剂生产过程中的质量控制非常关键，也存在诸多困难。例如，固体形式的菲立莫妥纳米颗粒会发生团聚，因此本领域在工业化生产菲立莫妥制剂时会将合成得到的菲立莫妥原料药水溶液直接存储，并从水溶液直接制备制剂，避免产生固体形式的菲立莫妥。而当将其水溶液直接制备成静注用制剂时，申请人发现，制得的制剂中不溶性微粒的数量增多；另一方面由于水溶液中细菌、微生物和内毒素的水平通常较高，导致后续制剂产品不易达到质量标准；此外由于水溶液中菲立莫妥的浓度很难控制，导致在药物生产时批间差异较大。本专利技术致力于提供一种易于工业化生产且粒径分布系数小的菲立莫妥静脉注射液及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种菲立莫妥静脉注射胶体水溶液的制备方法，包括如下步骤：(1)固体形式菲立莫妥原料药和渗透压调节剂分散或溶解于注射用水中；(2)调节pH为6-8；(3)湿热灭菌。作为本专利技术的一种实施方式，步骤(1)中固体形式菲立莫妥原料药由菲立莫妥水溶液经喷雾干燥制得，固体形式优选为固体粉末。作为本专利技术的一种实施方式，步骤(1)中渗透压调节剂可以为注射剂中常用的渗透压调节剂，例如甘露醇、葡萄糖、氯化钠等，优选甘露醇。作为本专利技术的一种实施方式，步骤(1)中固体形式菲立莫妥原料药和渗透压调节剂的质量比为1-3:1，优选为1.7-2.0:1。步骤(2)中pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠，酒石酸钠，醋酸钠、磷酸二氢钠、盐酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、磷酸等，优选氢氧化钠或盐酸。可选的是，步骤(2)中在调节pH为6-8后，可进行过滤以除去可能存在的细菌、微生物、可见异物或不溶性微粒等。步骤(3)中，湿热灭菌的条件为121℃×30分钟，121℃×15分钟，121℃×12分钟，121℃×8分钟，115℃×30分钟等制药行业常用的高温湿热灭菌条件，优选121℃×15分钟。本专利技术另一方面提供一种菲立莫妥静脉注射胶体水溶液，包括菲立莫妥、
甘露醇、和注射用水，其特征是粒径分布系数(PDI)在0.21以下。作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术菲立莫妥静脉注射胶体水溶液的粒径分布系数在0.18以下。作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术的菲立莫妥静脉注射胶体水溶液还包括pH调节剂。本专利技术再一方面提供了一种固体形式菲立莫妥原料药，该固体形式为固体粉末，可由菲立莫妥水溶液经喷雾干燥制得。本专利技术所提供的菲立莫妥静脉注射胶体水溶液的制备方法，具有以下优势：首先使用固体形式菲立莫妥原料药：①便于贮存，常温贮存即可，不需要苛刻的贮存条件；②便于运输，将原有的液体形式变成固体，大大缩减了重量和体积(重量至少缩减15倍，体积至少缩减30倍)；③方便使用，可以分散复原成菲立莫妥水溶液；④低微生物限度水平和低的内毒素限度水平，保证后续制剂产品达到质量标准；⑤方便定量和控制含量，制得的制剂产品含量易控且批间差异小。其次，通过固体形式菲立莫妥原料药复原成菲立莫妥水溶液后，并经后续的制剂制备过程可有效降低平均粒径和溶液中不溶性微粒的数量，减小粒径分布系数。本专利技术通过将菲立莫妥水溶液制备成固体形式菲立莫妥原料药，再进一步制得其注射用水溶液，可有机结合两者的优势，方便地制备得到粒径分布系数小的菲立莫妥静脉注射胶体水溶液。具体实施方式通过以下实施例进一步举例描述本专利技术，并不以任何方式限制本专利技术。对
本专利技术所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本专利技术的范围内。实施例1固体状菲立莫妥原料药的制备步骤1：还原反应将右旋糖酐T10(100g)溶解于水(300mL)中，加入硼氢化钠(3.77g)，30℃下搅拌24h后，滴加6M HCl水溶液淬灭反应，并调节pH为6.5。将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中，透析袋置于蒸馏水中透析24h，每隔6h更换一次蒸馏水。透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩，浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液，真空浓缩后得到80g白色固体物质即被还原的右旋糖酐T 10。步骤2：烷基化反应将步骤1制得的被还原的右旋糖酐T10(10g)溶解于水(50mL)中，室温下加入溴乙酸(2.79g)和50％(g/ml)NaOH水溶液(7mL)。70℃下搅拌24h后停止加热。使用6M盐酸水溶液调节pH为7.5。将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中，透析袋置于蒸馏水中透析24h，每隔6h更换一次蒸馏水。透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩，浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液，真空浓缩得到9g白色固体物质即聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐。步骤3：共沉淀法将聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐(8g)溶解于100mL水中得到溶液X，将六水合氯化铁(6g)和四水合氯化亚铁(3g)分别溶解于30mL的蒸馏水中形成溶液Y和溶液Z。在氮气流持续通入下，依次将溶液Y和溶液Z加入溶液X中，充分混合后，搅拌30min。低温下滴加28％的浓氨水于反应溶液中，调pH至
11，升温至78℃搅拌1h，得到棕黑色溶液。撤去氮气流，用空气置换，保持温度继续搅拌2h，得到棕红色溶液。停止加热与搅拌，待反应液降至室温，先后使用0.8μm和0.45μm的滤膜过滤除去大颗粒，转移入MWCO 10kDa的透析袋中进行透析(每隔5h更换一次透析使用的注射用水)，48h后使用MWCO 10kDa的超滤膜对透析液进行离心浓缩，浓缩液经过0.22μm滤膜过滤两次即得到菲立莫妥的原料药(水溶液)24ml。步骤4：喷雾干燥将100ml菲立莫妥的原料药胶体溶液经喷雾干燥进行固化，得到红棕色至黑色固体4.5g。喷雾干燥采用瑞士布奇B-290喷雾干燥仪进行，喷雾干燥的条件：进风温度：140℃；真空泵：80％；输送泵：25％；喷嘴清洁次数：6。实施例2菲立莫妥静脉注射胶体水溶液制备方法取13g菲立莫妥固体原料药和7g甘露醇，加水适当分散后，用HCl和/或NaOH调节pH至6-8并定容(170ml)，经0.22微米过滤后，分装轧盖，置于121℃灭菌15min即得菲立莫妥静脉注射胶体水溶液(10支)。实施例3菲立莫妥静脉注射胶体水溶液制备方法取13g菲立莫妥固体原料药，加水适当分散后，加入10g甘露醇，用HCl和/或NaOH调节pH至6-8并定容(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种菲立莫妥静脉注射胶体水溶液的制备方法，包括如下步骤：(1)固体形式菲立莫妥原料药和渗透压调节剂分散或溶解于注射用水中；(2)调节pH为6‑8；(3)湿热灭菌。

【技术特征摘要】
1.一种菲立莫妥静脉注射胶体水溶液的制备方法，包括如下步骤：(1)固体形式菲立莫妥原料药和渗透压调节剂分散或溶解于注射用水中；(2)调节pH为6-8；(3)湿热灭菌。2.权利要求1的制备方法，其中固体形式菲立莫妥原料药由菲立莫妥水溶液经喷雾干燥制得。3.权利要求1的制备方法，其中渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠。4.权利要求3的制备方法，其中渗透压调节剂为甘露醇。5.权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中固体形式菲立莫妥原料药与渗...

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，顾宁，陈博，刘彦龙，张焕青，刘飞，董平，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32