包含FGF‑18的植入物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物领域。更具体地说，本发明专利技术涉及物质输送系统(或植入物)，例如骨架和膜，其包括合成代谢药物，例如成纤维细胞生长因子18(FGF‑18)化合物。本发明专利技术还涉及制备所述输送系统的方法以及所述输送系统的用途。根据本发明专利技术的植入物用于治疗软骨疾病，例如骨关节炎、软骨损伤或骨软骨缺损。

Contains the FGF 18 implants

The invention relates to the field of pharmaceutical compositions. More specifically, the invention relates to a material conveying system (or implants), such as skeleton and film, including the synthesis and metabolism of drugs, such as fibroblast growth factor 18 (FGF 18) compounds. The invention also relates to a method for preparing the delivery system and the use of the delivery system. Implants according to the present invention are useful for the treatment of cartilage diseases such as osteoarthritis, cartilage damage or osteochondral defects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物领域。更具体地说，本专利技术涉及物质输送系统(或植入物)，例如骨架和膜，其包括合成代谢药物，例如成纤维细胞生长因子18(FGF-18)化合物。本专利技术还涉及制备所述输送系统的方法以及所述输送系统的用途。根据本专利技术的植入物用于治疗软骨疾病，例如骨关节炎、软骨损伤或骨软骨缺损。
技术介绍
成纤维细胞生长因子18(FGF-18)是成纤维细胞生长因子(FGF)蛋白家族的成员，其与FGF-8及FGF-17密切相关。FGF家族成员的特征是具有肝素结合域。FGF-18已证实具有该肝素结合域。一般认为，受体介导的信号传导在结合与细胞表面硫肝蛋白糖复合的FGF配体后启动。FGF-18已证实为软骨细胞和成骨细胞的增殖剂(Ellsworth等,2002；Shimoaka等,2002)。已有提议将FGF-18单独(WO2008/023063)或结合透明质酸(WO2004/032849)用于治疗软骨疾病，例如骨关节炎(OA)和软骨损伤(CI)。现有技术中已有包括FGF多肽的药物组合物。WO2012172072描述了一种含有FGF-18的冻干制剂，其中所述组合物包括FGF-18、缓冲剂、泊洛沙姆(poloxamer)表面活性剂和作为稳定剂的糖。所述FGF18冻干制剂在OA或CI的治疗中取得了令人满意的效果。目前使用所述冻干制剂的给药方案是每周注射一次、为期3周的治疗周期。所述治疗周期可重复进行。目前已有的FGF-18制剂的主要缺点是，一旦通过关节内注射(i.a.)，存在于滑液中的FGF18可在健康区域中也诱导不受控制的软骨生长。这当然会引发诸如关节灵活性降低的不良效应。在目标部位的水平上选择性地输送FGF18可只促进受损区域中的软骨生长。具体来说，在受损区域的水平上输送FGF18对于OA或CI的治疗有极大的好处，特别是当与微裂手术结合时。微裂手术是一种关节软骨修复手术技术，其通过在下方的骨头中产生小裂口来发挥作用。这导致多能性间充质干细胞从骨髓释出(Ringe J.等,2012)。用含有FGF18的骨架或膜填充软骨孔可将细胞导入所述基质中，从而所述基质可同时作为细胞生长的机械支撑物和药物容器。因此，如果FGF18从骨架/膜中缓慢地释放到周围的组织中并且/或者保持在骨架/膜中，这将是有利的。组织工程中常用的方法是将生长因子限制在3D基质(即骨架)中或膜上，以呈现受体部位的形状，根据其机械性能，可将所述3D基质或膜植入或注入(Yun等,2010)。所述骨架/膜必须具有的特征是生物相容性和可再吸收性。此外，骨架/膜必须能够为细胞提供良好的环境以使其生长、增殖并重新生成受损组织。理想的情况是，所述基质应当具有与原有组织相似的机械性能，并具有能够容纳细胞的微孔(具有足够的尺寸的互相连通的孔)(Tessmar与2007)。市场上已有一些用于组织工程的基质。例如，ChondroGideTM膜(Geistlich Biomaterials)由构造成双层结构的I型和III型胶原蛋白组成。这种膜已在一些国家(例如法国)获得批准与自体软骨细胞移植结合使用(优选与获批产品ChondroCelectTM结合使用)。一种类似的产品Maci(Genzyme)最近也获准在欧洲上市。它由体外扩增的表达软骨细胞特异标记物基因、并接种在I/III型胶原蛋白膜(Maix)上的自体软骨细胞组成。ChondromimeticTM(Orthomimetics Ltd)是一种由I型牛胶原蛋白和软骨素-6-硫酸糖胺聚糖构成的骨架(胶原蛋白/GAG骨架)。该植入物也已获准在欧洲上市。例如，WO2012113812描述了通过涂覆聚电解质多层(即至少一层聚阴离子和一层聚阳离子)而功能化的纳米纤维骨架。所述聚电解质多层可包含治疗性分子，例如FGF18。具体来说，所述治疗性分子可形成聚阴离子层。可选地，所述骨架还可包括胶原蛋白水凝胶中的成骨细胞和藻酸盐水凝胶中的软骨细胞，每种水凝胶都沉积在所述涂覆骨架上。所述骨架通过外科手术原位植入。在制备包含生物活性蛋白质的药物组合物时，所述组合物的制备方式必须使得所述蛋白质的活性维持适当的时间。蛋白质的活性/稳定性的丧失可由蛋白质的化学或物理不稳定性引起，特别是由于变性、聚集或氧化。因此，所得的产品可能是药学上不能接受的。虽然已知使用赋形剂和/或基质可提高特定蛋白质的稳定性，但这些赋形剂的稳定作用高度依赖于基质中的聚合物、赋形剂的性质(如有)、以及生物活性蛋白质本身。虽然组织工程手术具有良好的前景，但所得的软骨的融合速率或质量有待提高。因此，需要一种改良的组合物，以使所产生的软骨具有良好的融合和良好的质量(即主要为透明软骨)；还需要一种用于向缺损部位提供治疗性化合物的替代系统。实际上，所述透明软骨的生成作为治疗剂和作为生物基质的成分都是有价值的(Power等,2012)。所述组合物可在组织工程手术的框架中用于治疗患者的软骨疾病，例如骨关节炎、软骨损伤或骨软骨缺损。
技术实现思路
本专利技术描述一种物质输送系统，包括至少一种形成基质的聚合物材料和合成代谢药物，其中所述合成代谢药物包含在所述至少一种形成基质的聚合物材料中。所述基质优选的是骨架或膜。在一个具体实施例中，所述骨架是双相骨架，或者所述膜是双层膜。优选地，所述至少一种聚合物材料是胶原蛋白。或者，所述至少一种聚合物材料是胶原蛋白和糖胺聚糖(GAG)的结合。所述输送系统中含有的合成代谢药物优选为FGF-18化合物。在本专利技术的一个具体实施例中，所述FGF-18化合物选自由以下组成的组：a)包括人FGF-18成熟形式或由人FGF-18成熟形式组成的多肽，所述人FGF-18成熟形式包括SEQ ID NO：1的残基28-207，或者b)包括SEQ ID NO：2或由SEQ ID NO：2组成的多肽。根据本专利技术的物质输送系统还可包含软骨性细胞(chondrogenic cells)，包括间充质干细胞。优选地，所述软骨性细胞是软骨细胞(chondrocytes)。具体来说，所述软骨性细胞(例如软骨细胞或间充质干细胞)收集或分离自需要治疗的患者或不同的供体(优选为属于相同物种)。在另一个实施例中，本专利技术提供一种用于制备根据本专利技术所述的物质输送系统的方法，包括以下步骤：a)制备包括至少一种聚合物材料的基质，以及b)将合成代谢药物添加到步骤a)中制备的基质中，其中所述合成代谢药物包含在形成基质的至少一种聚合物材料中。或者，所述方法还包括步骤c)将软骨性细胞添加到步骤a)中制备的基质中。在另一个实施例中，本专利技术所描述的物质输送系统用于治疗软骨疾病。所述软骨疾病优选地选自骨关节炎、软骨损伤和骨软骨缺损。根据本专利技术所述的物质输送系统优选地通过移植手术施用于需要所述治疗的患者。在另一个实施例中，本专利技术描述一种制品，其包括根据本专利技术所述的物质输送系统。优选地，所述制品的成分无准备地(extemporaneously)结合。或者，所述制品的成分在植入之前或植入之后结合。定义术语“合成代谢化合物”或“合成代谢药物”应理解为对软骨具有合成代谢作用并优选地导致软骨修复的化合物或药物。在本专利技术的上下文中，“合成代谢化合物”或“合成代谢药物”优选为对软骨具有合成代谢作用的治疗性蛋白质。这种化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种物质输送系统，包括至少一种形成基质的聚合物材料和合成代谢药物，其中所述至少一种聚合物材料是胶原蛋白，其中所述合成代谢药物包含在所述至少一种形成基质的聚合物材料中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 EP 14000598.41.一种物质输送系统，包括至少一种形成基质的聚合物材料和合成代谢药物，其中所述至少一种聚合物材料是胶原蛋白，其中所述合成代谢药物包含在所述至少一种形成基质的聚合物材料中。2.根据权利要求1所述的物质输送系统，其中所述基质是骨架或膜。3.根据权利要求2所述的物质输送系统，其中所述骨架是双相骨架，或者其中所述膜是双层膜。4.根据权利要求1-3中任一项所述的物质输送系统，其中所述至少一种聚合物材料是胶原蛋白和糖胺聚糖(GAG)的结合。5.根据前述权利要求中任一项所述的物质输送系统，其还包括软骨性细胞。6.根据前述权利要求中任一项所述的物质输送系统，其中所述合成代谢药物是FGF-18化合物。7.根据权利要求6所述的物质输送系统，其中所述FGF-18化合物选自由以下组成的组：a)包括人FGF-18成熟形式或由人FGF-18成熟形式组成的多肽，所述人FGF-18成熟形式包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·雷德尔，H·焦耳林，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE