一种合成3,3-二氟环丁酸的新工艺制造技术

本发明专利技术提供一种3,3‑二氟环丁酸的新合成工艺。本发明专利技术不用DAST等氟化试剂，直接通过三步反应，生产成本低且适用于工业化生产。本发明专利技术具有如下优点：1)提高了收率，大大降低了成本。2)去掉了强酸水解氰基，不仅提高了收率，降低了成本，还减少了“三废”。3)改变了氢化条件，由原来的高压反应变成了低压反应，减少了反应的危险性，降低了成本，提高了收率。

A new process for the synthesis of 3,3 two rings of butyric acid

The present invention provides a new synthetic process of 3,3 two rings of butyric acid. The invention has the advantages of no use of the DAST and the like, and the direct reaction of the three steps, the production cost is low, and the utility model is suitable for industrial production. The invention has the following advantages: 1) the yield is improved, and the cost is greatly reduced. 2 remove the strong acid hydrolysis of cyano, not only improve the yield, reduce the cost, but also reduce the \three wastes\\. 3) the hydrogenation condition is changed, and the high pressure reaction is changed into a low pressure reaction, thereby reducing the risk of the reaction, reducing the cost and improving the yield.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体的化学合成工艺，具体而言，本专利技术提供一种合成3,3-二氟环丁酸的新工艺。技术背景现有技术合成3,3-二氟环丁酸主要有两条路线，第一条路线是Dolbier在1987年发表文章里提出的路线(Scheme 1)。Scheme 1.reagents and conditions:a)neat,autoclave,160℃；b)HCl,H2SO4,140℃；c)KOH,20℃；d)H2(40bar),Pt/C,CH2Cl21. 1,1-二氯-2,2-二氟乙烯(2)和丙烯腈(3)2+2环加成得到化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)2.然后化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)在强酸高温的条件下水解得到化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁酸(5)和2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)的混合 物，这个混合物再在碱性条件下消除得到纯的化合物2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)3.化合物2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)溶解在二氯甲烷里，高压加氢得到化合物3,3-二氟环丁酸(1)这条路线存在以下不足：1)化合物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)需要强酸水解(HCl/H2SO4,140℃)，易产生大量“三废”。2)化合物2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)需要高压氢化(42公斤)才能得到化合物3,3-二氟环丁酸(1)，且只有44％的收率，收率比较低，工业生产比较困难。第二条路线是Jonathan Fray在2005年发表文章里提出的路线(Scheme 2)。Scheme 2.reagents and conditions:a)cat.RuCl3NaIO4,H2O/MeCN,CH2Cl2,5-20℃；b)Et2NSF3,CH2Cl2,0-20℃；c)NaOH,H2O/MeOH,20-60℃.1.将3-甲烯环丁腈(7)氧化得到化合物3-氧代环丁腈(8)；2.化合物3-氧代环丁腈(8)通过DAST上两个氟得到化合物3,3-二氟环丁腈(9)；3.化合物3,3-二氟环丁腈(9)通过碱性水解得到化合物3,3-二氟环丁酸(1)。这条路线存在的不足主要有以下几点：1)化合物3-甲烯环丁腈(7)虽然有商品化生产，但是成本比较高，不适合大规模生产；2)再将化合物3-氧代环丁腈(8)转化为化合物3,3-二氟环丁腈(9)时使用了DAST作为氟化试剂，DAST试剂价格也比较昂贵，使生产成本大幅提高。由此可见，现有技术公开的两种方法，要么原料昂贵、要么制备过程中制备条件苛刻，需要在较为严格的工艺下生产制造，在最终产品的收率上都不尽如人意，工业化生产比较困难。
技术实现思路
为了探索出一条降低生产成本、简化工艺条件、适宜工业化制备3,3二氟环丁酸的制备方法，申请人对现有的制备方法进行了广泛的、深入的研究，大量的试验研究发现基于上述Dolbier的路线，对其中所涉及到的工艺步骤进行调整、替换，最终提供一种生产成本低且适用于工业化制备3,3二氟环丁酸的方法。本专利技术涉及一种制备3,3二氟环丁酸的方法，其特征在于，所述方法的路线如下所示：所述方法包括如下步骤：步骤一：制备2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)：将1,1-二氯-2,2-二氟乙烯、丙烯腈、对苯二酚依次加入事先用冰水预冷至5-10℃的高压釜中，将高压釜密闭，加热到140-160℃反应10-20个小时；随后停止加热，用冰水冷却到0-15℃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤滤液减压浓缩，得到油状粗产品，粗产物经减压蒸馏得到无色透明的产物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)；步骤二：制备2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)：将2,2-二氯-3,3-二氟环丁腈(4)溶解在溶剂中，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；室温缓慢滴加氢氧化钠水溶液，升温到20-60℃，反应1-5个小时；HPLC检测反应完全，然后加入浓度为5％的盐酸，调节PH＝1-2，过滤，固体用0-5℃冷水洗1-2次，烘干，得到2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)；步骤三：制备3,3-二氟环丁酸(1)：将2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)加入到乙醇溶液中，加入氢氧化钠溶液和钯碳，反应体系用氢气置换3次，在氢气氛围下反应10-20小时；HPLC监测反应结束，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除掉乙醇，加入冰水降温至0-5℃，用浓度为5％的盐酸调节PH＝1-2，乙酸乙酯萃取；合并有机相， 减压浓缩得白色固体产品3,3-二氟环丁酸(1)。优选地，步骤一中的反应时间为10-15小时，更优选为12小时；优选地，步骤一中用冰水冷却到10-15℃；优选地，步骤二中的反应时间优选为1-2小时；优选地，步骤二中的升温到20-60℃；优选地，步骤三中在氢气氛围下反应12小时；优选地，步骤三中，低压加氢得到3,3-二氟环丁酸，反应温度在30-40℃，反应氢气压力在1-3Mpa。和传统合成方法相比本专利技术具有以下几种优点：1).原料便宜易得，1,1-二氯-2,2-二氟乙烯(2)和丙烯腈(3)都是大化工原料，价格低廉。2).本申请最为重要和关键的是，没有使用Dolbier的路线所采用的强酸来水解，同时在步骤三种也没有采用高压氢化，通过改进工艺条件，采用了温和的反应条件，工厂操作安全，减少”三废”，易于放大生产；同时采用经改进的工艺条件，本申请的收率相比现有技术还进一步得到改善，大大降低了成本。附图说明图1为本专利技术最终产物3,3-二氟环丁酸的HNMR图。具体实施方式以下结合实施例进一步说明本专利技术，所举之例不应视为对本专利技术保护范围的限制。实施例中未注明具体的实验方法，通常按照常规条件以及实验手册中所述的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均为商业途径购买得到。实施例12,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)的制备100ml高压反应釜放入冰水中预冷至5-10℃,加入0.4g对苯二酚,40g 1,1-二氯-2,2-二氟乙烯(2)和28g丙烯腈(3)，将高压釜密闭，加热到140℃反应，12个小时后反应停止。用冰水冷却到10-15℃。打开高压反应釜。加入40ml乙酸乙酯稀释反应液，过滤，30ml*2乙酸乙酯洗滤饼两次。滤液用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯,得到44克油状粗产品。粗产物经减压蒸馏，得到40g无色透明的产物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)，收率72％。实施例22-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)的制备向100ml三口瓶中加入5g 2,2–二氯–3,3–二氟环丁腈，然后加入20ml甲醇溶解，搅拌。20-25℃，将20ml4N氢氧化钠水溶液缓慢滴入，反应1-2小时，HPLC监控原料完全消失，停止反应。降温至5-10℃，滴加5％盐酸溶液调节pH＝1-2，搅拌30分钟，过滤，滤饼用10ml 0-5℃水淋洗两次，滤饼40℃真空干燥箱烘干，得到4.4g白色产品2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)，收率95％。实施例33,3-二氟环丁酸(1)的制备100ml茄形瓶里面加入15ml水和2g氢氧化钠，搅拌溶解，加入35ml乙醇，然后加入5g 2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)，体系用氮气置换3次，加入100mg 10％钯碳。体系用氢气置换3次，反应加热到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备3,3二氟环丁酸的方法，其特征在于，所述方法的路线如下所示：所述方法包括如下步骤：步骤一：制备2,2–二氯‑3,3‑二氟环丁腈(4)：将1,1‑二氯‑2,2‑二氟乙烯、丙烯腈、对苯二酚依次加入事先用冰水预冷至5‑10℃的高压釜中，将高压釜密闭，加热到140‑160℃反应10‑20个小时；随后停止加热，用冰水冷却到0‑15℃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤滤液减压浓缩，得到油状粗产品，粗产物经减压蒸馏得到无色透明的产物2,2–二氯‑3,3‑二氟环丁腈(4)；步骤二：制备2‑氯‑3,3‑二氟‑1‑烯环丁酸(6)：将2,2‑二氯‑3,3‑二氟环丁腈(4)溶解在溶剂中，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃或N,N‑二甲基甲酰胺；室温缓慢滴加氢氧化钠水溶液，升温到20‑60℃，反应1‑5个小时；HPLC检测反应完全，然后加入浓度为5％的盐酸，调节PH＝1‑2，过滤，固体用0‑5℃冷水洗1‑2次，烘干，得到2‑氯‑3,3‑二氟‑1‑烯环丁酸(6)；步骤三：制备3,3‑二氟环丁酸(1)：将2‑氯‑3,3‑二氟‑1‑烯环丁酸(6)加入到乙醇溶液中，加入氢氧化钠溶液和钯碳，反应体系用氢气置换3次，在氢气氛围下反应10‑20小时；HPLC监测反应结束，过滤除去钯碳，滤液旋蒸除掉乙醇，加入冰水降温至0‑5℃，用浓度为5％的盐酸调节PH＝1‑2，乙酸乙酯萃取；合并有机相，减压浓缩得白色固体产品3,3‑二氟环丁酸(1)。...

【技术特征摘要】
1.一种制备3,3二氟环丁酸的方法，其特征在于，所述方法的路线如下所示：所述方法包括如下步骤：步骤一：制备2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)：将1,1-二氯-2,2-二氟乙烯、丙烯腈、对苯二酚依次加入事先用冰水预冷至5-10℃的高压釜中，将高压釜密闭，加热到140-160℃反应10-20个小时；随后停止加热，用冰水冷却到0-15℃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤滤液减压浓缩，得到油状粗产品，粗产物经减压蒸馏得到无色透明的产物2,2–二氯-3,3-二氟环丁腈(4)；步骤二：制备2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)：将2,2-二氯-3,3-二氟环丁腈(4)溶解在溶剂中，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；室温缓慢滴加氢氧化钠水溶液，升温到20-60℃，反应1-5个小时；HPLC检测反应完全，然后加入浓度为5％的盐酸，调节PH＝1-2，过滤，固体用0-5℃冷水洗1-2次，烘干，得到2-氯-3,3-二氟-1-烯环丁酸(6)；步骤三：制备3,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：高照波，王建坤，杨凯，马法书，
申请(专利权)人：江苏苏利精细化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32