用于抗万古霉素耐药菌的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于抗万古霉素耐药菌的药物组合物，所述药物组合物为含有2,3,4‑三羟基二苯甲酮或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其化学结构如式(I)所示：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物及其应用，特别涉及一种抗万古霉素耐药菌的药物组合物及其应用，属于药物化学领域。
技术介绍
二十世纪五六十年代是抗生素应用的“黄金时代”，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。在科技最发达的美国，1982至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40％，死于败血症的人数上升了89％。医学家在研究这一现象后惊讶地发现，在和抗菌药物接触多次后，细菌已进化出了一系列有效的耐药机制，耐药菌这个隐藏的“敌人”正在逐渐强大起来，造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。所谓细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。同自然界其他生物一样，细菌的基因也在进化中随机发生突变。对抗生素敏感的细菌被杀死了，而基因突变后不敏感的细菌则可能存活下来，经过一次次的“遭遇战”，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为变异的品种。如铜绿假单胞菌可以改变细胞膜的通透性，阻止抗菌药物的进入；结核分枝杆菌通过改变胞内蛋白质结构，阻止抗菌药物与其结合；更有甚者，有的革兰阴性菌可以主动出击，产生各类水解酶，水解青霉素和头孢菌素类药物。细菌不但可以将突变的基因遗传给下一代，还可以通过直接接触，质粒传递等方式把耐药性传递给异种菌株，这让医学家大为头疼。时至今日，当今世界乃至我国的耐药菌问题已变得十分突出，各类耐药菌引起的医院感染人数已超过住院感染患者总人数的50％。长久以来，细菌的耐药性并未引起足够的重视，医生们相信现有药物足以对付耐药菌感染。比如对天然青霉素耐药的金黄色葡萄球菌(金葡菌)，可以应用苯唑西林；即使出现对所有β内酰胺类均耐药的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，人们还有最后一道防线——万古霉素。万古霉素(Vancomycin)属于糖肽类抗生素，其分子式为C66H74ClN9O24。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。1997年，日本检出世界上第1株万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA)。此后不久，美国、韩国、意大利等均报道检出异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin resistant Staphylococcus aureus，h-VRSA)。2002年，美国发现2株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)，立刻引起医学界高度关注，VRSA相关研究逐步成为临床微生物学研究的热点。2003年美国疾病预防控制中心(CDC)颁布了“VISA/VRSA检测和控制”指南。迄今为止，美国已经报道6株携带vanA基因(介导万古霉素高水平耐药)的VRSA和至少21株VISA。我国已有检出万古霉素耐药溶血葡萄球菌(VRSH)报道，但迄今为止，还没有检出VRSA(检出携带vanA基因耐万古霉素溶血葡萄球菌，[J].中国抗生素杂志，2010，35(11)：867-872)。故研发出一种逆转细菌万古霉素耐药性的化合物，对进一步研发预防或治疗万古霉素耐药菌感染的药物有重要意义，具有很大的市场价值。据了解，2,3,4-三羟基二苯甲酮(2,3,4-THBP)，是常见的有机中间体，分子式为C13H10O4，分子量为230.22，淡黄色或黄色粉末，熔点140-142℃，CAS号为1143-72-2，用于微电子集成电路(IC)工业的光致抗蚀剂、紫外光吸收剂，也可作为良好的化妆品添加剂或医药中间体等。其化学式如下：
技术实现思路
作为已知的医药中间体，并未有研究报道称2,3,4-三羟基二苯甲酮有逆转细菌万古霉素耐药性的作用，专利技术人通过大量的化合物功能、活性分析，发现2,3,4-三羟基二苯甲酮联合糖肽类药物对万古霉素耐药菌有抗菌效果。本专利技术的目的是提供一种药物组合物，使其实现抑制万古霉素耐药菌生长的作用，及其用于制备抗菌药物的应用。一种药物组合物，其为含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体：优选地，所述的药物组合物，其包括含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。其作为万古霉素耐药菌抑制剂，有显著抗菌作用。作为一种优选方案，所述的药物组合物，其包括抗生素、含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。更优选地，所述抗生素选自糖肽类药物。进一步，所述抗生素为万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁等糖肽类药物。本专利技术的另一目的是提供上述药物组合物的应用，以充分发挥含化学式I的化合物在临床中的药用价值。优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是指以化学式I作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗菌药物的新用途。更优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是指以化学式I作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的新用途。优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是以化学式I作为活性成分的的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备抗菌药物组合物的新用途。更优选地，本专利技术所述的药物组合物的应用，是以化学式I作为活性成分的的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的应用。在一些优选方案中，本专利技术化合物或组合物可用于治疗万古霉素耐药菌所致的各类感染。此外，本专利技术的术语“化合物”，如在本文中所使用，是指包括所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素。术语“药用盐”是指其中母体化合物通过所存在的碱部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物，或者其中母体化合物通过所存在的酸部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物。药用盐的实例包括但不限于：碱性基团(如氨)的无机或有机酸的盐，或者酸性基团(如羧酸)的无机或有机碱的盐。合适的盐被在Remington’s Pharmaceutical
Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中列出。本专利技术的化合物可以是非对称的，例如具有一个或多个立体中心。除非有另外的限定，所有的立体异构体，可以是对映异构体和非对映异构体。含有非对称取代的碳原子的本专利技术的化合物可以被分离成光学纯或外消旋形式。光学纯形式可以通过外消旋体的拆分来制备，或者通过使用手性合成子(synthon)或手性试剂来制备。本专利技术的化合物也可以包括互变异构体形式。互变异构体新形式由单键和相邻的双键一起伴随质子的迁移而互换所产生的。本专利技术的化合物也可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素形式。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。本专利技术的化合物、以及其药用盐还包括溶剂化物形式或水合物形式。一般而言，溶剂化物形式或水合物形式与非溶剂化物形式或非水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其为含有2,3,4‑三羟基二苯甲酮或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其化学结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其为含有2,3,4-三羟基二苯甲酮或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其化学结构如式(I)所示：2.一种抗菌药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。3.一种药物组合物，其包括抗生素、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述抗生素选自糖肽类药物。5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓刚，姚小军，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，上海瑞理生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31