非马沙坦药物杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，涉及原料药生产工艺中的杂质及其制备方法，特别涉及一种用于治疗高血压的药物非马沙坦钾(即2‑丁基‑5‑二甲基氨基硫代甲酰甲基‑6‑甲基‑3‑[[2′‑(1H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]嘧啶‑4(3H)‑酮钾盐)的工艺杂质A、B、C及D以及它们的制备方法及其应用于非马沙坦钾或非马沙坦钾的水合物及含非马沙坦钾或非马沙坦钾的水合物的组合物的质量研究的用途。化合物A，B，C和D的结构如下所示：。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及非马沙坦钾工艺杂质及其制备方法。
技术介绍
高血压是严重危害人类健康的常见心血管疾病之一，也是全球范围内重大的公共卫生问题。近年来随着全球一体化进程的加快和人民生活水平的不断提高，高血压在全球范围内已呈不断增长的趋势，如不采取积极有效的治疗措施，预计到2025年，全球高血压患者可能再增加80％，故前景不容乐观。近50年来，我国的高血药患病率也一直在呈明显的上升趋势，根据2002年中国居民营养及健康状况的报告调查数据，我国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数为1.6亿，与1991年相比较，患病率上升了31％，人数增加了7000万。而据2007年中国心血管病报告估算，中国已有2亿高血压患者。临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及α-受体阻滞剂。非马沙坦是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。2011年9月韩国保宁制药株式会社(BorYung)的非马沙坦(Fimasartan)(钾盐)在韩国上市。2013年先后在俄罗斯、墨西哥、巴西、古巴等国家上市。目前在美国进行临床III期试验，预计至2016年将在FDA申报。非马沙坦钾作为拮抗剂阻断血管紧张素1型受体(AT1受体)的激活。阻断AT1受体可直接引起血管舒张、血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等等，综合作用使血压下降。作用特点如下：(1)能更有效、有 选择性地与AT1受体结合；(2)吸收迅速并且体内消除快，几乎无累积；(3)起效快、作用时间长(24小时有效)；(4)与其他同类ABR降压药物相比，降压效果更明显；(5)与其他同类ABR降压药物相比，更加安全。非马沙坦钾的化学名称为：2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式为：非马沙坦钾的制备工艺路线在专利KR20040032639中有报道，该路线的策略为：以2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(SM1)和5-(4′-(溴甲基)-[1，1′-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑(SM2)为起始原料，在氢化锂的作用下，进行亲核取代反应得到中间体2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，该中间体在甲苯中，与Lawesson试剂作用得到中间体2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氧嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)。再经过成盐反应，得到中间体非马沙坦钾盐(FMST)，在四氢呋喃水溶液中转晶制得非马沙坦钾成品。反应式为：该路线是一条能够产业化的非马沙坦的制备工艺路线。目前，对这条生产工艺路线中产生的工艺杂质尚无报道，尤其是尚无关于本专利中公开的杂质A、B、C及D的报道。
技术实现思路
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响到仿制药与原研药在质量和安全性方面是否与原研药一致。为了给非马沙坦钾或含有非马沙坦钾的组合物的质量研究提供有关物质对照品，提高非马沙坦钾或其水合物、以及含有非马沙坦或其水合物的组合物的质量标准，为安全用药提供重要的指导，本专利技术研究、合成并鉴定了非马沙坦钾或其组合物生产路线中的新的工艺杂质。专利KR20040032639报道的非马沙坦钾的合成方法中，会产生一系列重要的工艺杂质，其化学名称和结构式见表1。表1 非马沙坦钾工艺杂质的相关信息杂质A的产生途径如下：起始物料SM1中含有内酰胺的结构，在氢化锂的作用下与SM2进行烷基化反应，主要产物为N-烷基化产物：中间体FMST-1，但由于空间位阻的影响，会产生少量的O-烷基化杂质(结构见下式)，该杂质具有热力学不稳定性，在碱性条件下进一步分解，产生杂质A，产生机理如下式所示。该杂质产生后，在后续反应中不发生变化，以原型传递至终产品中。杂质B的产生途径如下：起始原料(SM1)在制备过程中用到甲醇重结晶，因此会产生甲酯化杂质，该杂质参与非马沙坦钾的后续制备反应，生成杂质B前体。与酰胺相比，甲酯与Lawesson试剂的反应活性要低很多。因此，在本工艺条件 下，杂质B前体的甲酯部位不与Lawesson试剂反应，不能够被硫取代，仅仅是在Lawesson试剂的酸性条件下，脱去保护生成杂质B。杂质C、D的产生途径如下：起始原料(SM2)在制备的过程中，会产生杂质SM2-杂质-1和SM2-杂质-2，两个杂质会参与非马沙坦的后续合成步骤，发生烷基化反应和硫代反应，生成相应杂质C和D。在具体的实施方案中，上述化合物A-D为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选具有高于约95％的纯度，最优选具有高于98％的纯度。另一方面，本专利技术涉及上述化合物A-D的一种或多种在检测非马沙坦或其水合物或含有非马沙坦或其水合物的组合物的样品纯度中作为参比标准或对照品的应用，其中非马沙坦的化学名称2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式为：非马沙坦钾水合物是：和/或附图说明图1：杂质A：(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺的1H-NMR；图2：杂质A：(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺的高分辨质谱；图3：杂质B：2-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙酰甲酯的1H-NMR；图4：杂质B：2-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙酰甲酯的高分辨质谱；图5：杂质C：2-(2-丁基-1-((2’-腈基-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的1H-NMR；图6：杂质C：2-(2-丁基-1-((2’-腈基-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的高分辨质谱；图7：杂质D：2-(1-([1，1’-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的1H-NMR；图8：杂质D：2-(1-([1，1’-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的高分辨质谱。图9：非马沙坦钾杂质HPLC分析图谱。具体实施方式为了进一步对本专利技术进行说本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物A，化学名称为：(E)‑2‑(2‑丁基‑6甲基‑4‑羰基嘧啶基‑5‑(4H)‑亚基)‑N，N‑二甲基乙酰胺，并具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.化合物A，化学名称为：(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺，并具有以下结构：2.化合物B，化学名称为：2-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙酰甲酯，并具有以下结构：3.化合物C，化学名称为：2-(2-丁基-1-((2’-腈基-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：4.化合物D，化学名称为：2-(1-([1，1’-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾慧娟，陈岩，刘祥伟，李衍，
申请(专利权)人：北京睿创康泰医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11