一种盐酸阿罗洛尔的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，属于属于化学药领域。其特征在于：将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，纯化水三者的体系中，弱碱条件下，进行回碱操作，然后经打浆纯化，得到纯度较高的游离碱阿罗洛尔；阿罗洛尔在醇溶液中成盐，得盐酸阿罗洛尔精制品。该法操作简易，收率较高，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于本专利技术属于化学药领域，涉及选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔的精制方法。。
技术介绍
盐酸阿罗洛尔（Arotinolol hydrochloride），是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，1985年首次在日本上市，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择性抑制β1-肾上腺素受体的同时，对α1-肾上腺受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。目前在已公开的技术中，关于盐酸阿罗洛尔的精制的文献较多。专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法（CN104530033A）”中提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法。精制过程用乙醇-水体系溶清-浓缩至干-甲醇打浆连续两遍，操作繁琐，试验中得到产品炽灼残渣偏高。专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备方法（CN104370900A）”涉及了盐酸阿罗洛尔的精制方法，粗品用二甲基亚砜溶解，加入丙酮后析晶得精制品。此方法中，不得不用溶解性好但沸点较高的二甲基亚砜，后者容易在成品残留，影响产品的质量。“盐酸阿罗洛尔合成工艺改进”（药学进展.2013年第37卷.第3期.137-140）中报道了盐酸阿罗洛尔的制备，用乙酸乙酯对盐酸阿罗洛尔重结晶。试验发现，盐酸阿罗洛尔在乙酸乙酯中的溶解度随温度变化并不大，重结晶需要溶剂量大，收率较低，不适合工业化生产。但由于盐酸阿罗洛尔本身溶解性差的特性，使得研究者对其纯化时缺少合适的方案。目前已报道的制备方法存在操作繁琐，精制步骤使用高沸点溶剂，收率较低，无成本优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种制备盐酸阿罗洛尔的精制方法。该方法易于操作，收率较高，质量满足制剂用药要求，适合工业化生产。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，纯化水三者的体系中，搅拌下加入弱碱调pH值，升温至体系溶清，静置分液；水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机相经水洗，干燥，过滤，浓缩，得浓缩物；向浓缩物中加入打浆溶剂，经打浆，抽滤，干燥得类白色固体，即为游离碱阿罗洛尔；（2）将阿罗洛尔加入到醇溶液中，升温溶清，活性炭脱色，过滤，向滤液中加入盐酸反应，过滤，干燥，得白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品；具体反应式为：其中，所述的步骤（1）中乙酸乙酯体积与粗品重量的体积重量比为20～30ml：1g。所述的步骤（1）中甲醇体积与粗品重量的体积重量比为4～6ml：1g。所述的步骤（1）中纯化水体积与粗品重量的体积重量比为10～15ml：1g。所述的步骤（1）中弱碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种。所述的步骤（1）中调pH值至10～11。所述的步骤（1）中升温至25～35℃。所述的步骤（1）中打浆溶剂为甲醇，乙醇，乙腈中的一种。所述的步骤（2）中醇溶液为甲醇，乙醇中的一种。本专利技术的有益效果：（1) 精制过程有萃取水洗操作，可有效解决炽灼残渣偏高的问题；（2）改变以往直接对盐酸阿罗洛尔粗品精制的方法，回避了可溶性溶剂选取的难题，本专利选用了挥发性较好的醇类，避免了精制步骤使用高沸点溶剂，可有效控制溶剂残留；（3) 精制过程温和，操作简便，精制总收率在85%左右，适合工艺生产。附图说明图1是本专利技术实施例1中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图；图2是本专利技术实施例2中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图；图3是本专利技术实施例3中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图；图4是本专利技术实施例4中盐酸阿罗洛尔高效液相色谱图。具体实施方式实施例1在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1100 ml，甲醇220 ml，纯化水550 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品55.0 g，加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为10，升温至32℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯275 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入乙腈，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得45.7 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为91%。500 ml反应瓶中加入240 ml甲醇，40.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭0.8 g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液20ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得38.1 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为95%，HPLC纯度为99.95%，最大单杂为0.03%，总杂为0.05%（如图1）。实施例2在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1500 ml，甲醇300 ml，纯化水750 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品50.0 g，加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为11，升温至28℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯250 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入甲醇，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得40.1 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为88%。500 ml反应瓶中加入320 ml乙醇，40.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭0.8 g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液20 ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得37.4 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为93%，HPLC纯度为99.94%，最大单杂为0.03%，总杂为0.06%（如图2）。实施例3在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1350 ml，甲醇210 ml，纯化水780 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品52.0 g，加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为11，升温至30℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯260 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入乙醇，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得42.5 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为90%。500 ml反应瓶中加入304 ml甲醇，38.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭1.0 g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液19 ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得35.3 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率为93%，HPLC纯度为99.96%，最大单杂为0.02%，总杂为0.04%（如图3）。实施例4在3 L的反应瓶中，加入乙酸乙酯1100 ml，甲醇250 ml，纯化水660 ml，搅拌下加入盐酸阿罗洛尔粗品50.0 g，加入弱碱碳酸钾粉末调pH值为10，升温至32℃左右，搅拌至溶清。静置分液，水相再用乙酸乙酯240 ml萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液500 ml洗涤。加入硫酸钠20.0 g干燥0.5 h，过滤，浓缩得油状物。向其中加入乙醇，打浆0.5 h，抽滤，干燥，得41.5 g类白色固体，即为阿罗洛尔，其收率为91%。500 ml反应瓶中加入400 ml乙醇，40.0 g阿罗洛尔，升温溶清后，加入活性炭1.2 g，继续搅拌0.5 h，抽滤。搅拌下，向滤液中加入6 M的盐酸溶液20 ml，继续搅拌2 h，过滤，干燥，得37.3 g白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品，其收率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，纯化水三者的体系中，搅拌下加入弱碱调pH值，升温至体系溶清，静置分液；水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机相经水洗，干燥，过滤，浓缩，得浓缩物；向浓缩物中加入打浆溶剂，经打浆，抽滤，干燥得类白色固体，即为游离碱阿罗洛尔；（2）将阿罗洛尔加入到醇溶液中，升温溶清，活性炭脱色，过滤，向滤液中加入盐酸反应，过滤，干燥，得白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品；具体反应式为：。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯，甲醇，纯化水三者的体系中，搅拌下加入弱碱调pH值，升温至体系溶清，静置分液；水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机相经水洗，干燥，过滤，浓缩，得浓缩物；向浓缩物中加入打浆溶剂，经打浆，抽滤，干燥得类白色固体，即为游离碱阿罗洛尔；（2）将阿罗洛尔加入到醇溶液中，升温溶清，活性炭脱色，过滤，向滤液中加入盐酸反应，过滤，干燥，得白色固体，即为盐酸阿罗洛尔精制品；具体反应式为：。2.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于所述的步骤（1）中乙酸乙酯体积与粗品重量的体积重量比为20～30ml：1g。3.根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的精制方法，其特征在于所述的步骤（1）中甲醇体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：王孟，孟凡领，刘文坤，张涛，
申请(专利权)人：山东齐都药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37