一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种富马酸西他沙星注射剂，该注射液的附加剂组分简单，却明显提高了在高温灭菌和强光照射下的稳定性，且可有效避免该制剂在存放过程中低温条件下的析出。本发明专利技术注射剂的组分包括：主药富马酸西他沙星，蛋氨酸，助溶剂选自门冬氨酸，柠檬酸以及乳酸中的一种，pH调节剂选自组氨酸，柠檬酸钠或者磷酸氢二钠中的一种，以及能够极大阻止低温析晶的抗冻剂D‑山梨醇，以及注射用水。本发明专利技术注射剂的应用形式可以为小容量注射剂，大容量输液，或者冻干粉针。在本发明专利技术注射剂的制备过程中，运用了特定的加入顺序，使得溶解主药富马酸西他沙星的助溶剂的用量尽可能减少；辅以添加的蛋氨酸和山梨醇，提高了该注射液在高温灭菌、强光照射以及低温存储时的稳定性，该注射剂的制备工艺完全能够满足工业化的生产和质量要求。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法
本专利技术属于药物
，涉及新的氟喹诺酮类抗菌制剂，具体地说是一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法。
技术介绍
西他沙星（sitafloxacin）是第一制药三共株式会社（DaiichiSankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、多种临床常见耐氟喹诺酮类菌、支原体以及衣原体等均具有较强的抗菌活性。西他沙星的化学名是7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，具有下式所示的化学结构。由于该化合物的化学结构上有顺式（1R，5R）-2-氟环丙胺基团，具有良好的药动学特性，而且不良反应少。关于西他沙星的体外抗菌活性的研究表明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰氏阴性菌有抗菌活性，而且对革兰氏阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌），厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品组织分布广泛，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，是治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。西他沙星水中溶解度低，需要通过助溶的办法增加溶解度；西他沙星含水溶液也不稳定，对光照和热的环境更加不稳定，含水溶液随时间推移会产生一定的降解杂质，影响制剂的毒理学特性。本申请专利技术人前期通过广泛的盐型筛选，获得了水溶性提高的富马酸盐型，将西他沙星在水中的溶解度由0.1mg/mL提高到1.6mg/mL。但是该浓度仍然显得偏低，不能较好满足注射剂的临床用量要求，特别是在制备小容量注射剂浓溶液或者冻干分针时，如何获得一种浓度高，稳定性好的西他沙星注射剂成为亟需解决的迫切问题。专利CN01811696报道了一种耐光照的西他沙星溶液的方法，其是将西他沙星溶于酸性水溶液中，加入大约0.5～1%(w/w)的氯化钠，在一定程度上避免了光解产物的发生。但是，为了满足注射剂的质量要求，终端灭菌是必须步骤，该说明书必须的高温灭菌条件一字未提。本申请专利技术人按照此文献方法，将该西他沙星氯化钠注射液经高温灭菌后发现，颜色转变为深黄色，有关物质总量大幅增加，pH值下降。此外，由于使用了大量盐酸来增溶西他沙星，使得该注射液的pH值必须维持在偏低的程度（约3.7～4.2），而适用于人体静脉注射液的pH值范围为4-9，因此易引起注射时的疼痛刺激，降低了病人的顺应性。专利CN201210060891说明书部分公开了几种包括主药富马酸西他沙星和不同附加剂的注射剂实施例（见说明书实施例19～22）。我们按照该专利工艺和配方进行试验，进一步考察其溶液稳定性。实施例19和20是分别将富马酸西他沙星溶于注射用水和氯化钠水溶液当中配制成简单的注射液。我们发现这两个处方注射液随着存储时间增加而逐步析晶的现象，溶液较为饱和；且当经过高温灭菌，或者强光照射条件下，有关物质增加很多，外观颜色转深，不溶性微粒增加，带来了临床安全隐患。实施例21和22的注射液由于添加了抗氧剂亚硫酸氢钠和半胱氨酸，虽然高温灭菌后的有关物质增加幅度变小，但是仍然不能维持光照条件下的稳定性，光降解产物增多，总杂增多，颜色偏淡褐色，可见实施例21和22这两个注射剂的光照稳定性差。另外，以上四个注射剂存在低温放置下易析晶的问题，不利于药物的存储和运输。专利CN200910063772.9为了解决西他沙星水溶性和稳定性的问题，向处方中加入了大量的抗氧剂，金属络合剂，助溶剂，渗透压调节剂，表明活性剂。按照西他沙星在水中的溶解度是0.1mg/mL的话，如果需要达到如该专利所述的“每毫升含有西他沙星1～50mg”的浓度，所添加的助溶剂和表面活性剂的用量之大可想而知了。而所用辅料越多，给人体带来的潜在危害就越大。例如，金属离子螯合剂乙二胺四乙酸二钠具有导致人体血钙降低的风险，表面活性剂Cremophor，月桂酸蔗糖酯，卡波姆容易引起溶血等一系列临床安全问题。
技术实现思路
根据上述可知，富马酸西他沙星在水溶液中存在一系列不稳定因素，特别是在高温和光照条件下易产生氧化和光照降解杂质，常出现药液颜色变为深黄，pH值不稳定及含量下降的问题。鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于通过对西他沙星注射液的处方和工艺进行大量筛选试验研究，提供一种稳定性强，能够耐受高温灭菌，强光照射和低温储存等条件的西他沙星注射剂及其制备方法。本专利技术首先公开的注射剂方案如下：一种富马酸西他沙星注射剂，其特征在于，包含有主药富马酸西他沙星，蛋氨酸，以及药学上可接受的助溶剂和pH调节剂。进一步地，“富马酸西他沙星”是指富马酸西他沙星无水物或者富马酸西他沙星一水合物；助溶剂选自门冬氨酸，柠檬酸以及乳酸中的一种；pH调节剂选自组氨酸，柠檬酸钠或者磷酸氢二钠中的一种；蛋氨酸作为溶液稳定剂以及助溶的辅助试剂，其用量为0.5～1倍（w/w）。进一步地，还包含有抗冻剂D-山梨醇。进一步地，其应用形式为小容量注射剂，大容量输液注射液，以及冻干粉针。作为小容量注射剂，其处方可以进一步优化为：其包含如下重量体积比（g/mL）的组分：富马酸西他沙星0.25-0.5%（以西他沙星计）门冬氨酸1～1.5%组氨酸适量，调节pH5.5～6.5蛋氨酸0.5～0.8%山梨醇0.1%注射用水余量。作为小容量注射剂，其处方可以进一步优化为：其包含如下重量体积比（g/mL）的组分：富马酸西他沙星0.25～0.5%（以西他沙星计）柠檬酸0.6～1%柠檬酸钠适量，调节pH5.5～6.5蛋氨酸0.3～.5%山梨醇0.1%注射用水余量。作为小容量注射剂，其处方可以进一步优化为：，其包含如下重量体积比（g/mL）的组分：富马酸西他沙星0.25～0.5%（以西他沙星计）乳酸0.8～1.5%磷酸氢二钠适量，调节pH5.5～6.5蛋氨酸0.4～0.8%山梨醇0.1%注射用水余量。作为本专利技术制剂的另一个应用形式为大容量输液，其是将如权利要求5～7中任一项所述的小容量注射剂采用注射用水稀释，并加入0.9%氯化钠或者5%葡糖糖作为等渗调节剂而制得，大输液中的药物浓度为0.02～0.1%（以西他沙星计）。作为本专利技术制剂的另一个应用形式为大容量输液，其是向如权利要求5～7中任一项所述的小容量注射剂中加入冻干支撑剂，经冷冻干燥而制得，其中，冻干支撑剂选自甘露醇，乳糖或者右旋糖苷中的一种。本专利技术的另一个目的，是提供一种制备如权利要求5～7中任一项所述的小容量注射剂的方法，其可以包含如下操作步骤：（1）按配比称取助溶剂和蛋氨酸溶解于注射用水中，配制两者总重量占20～30%（w/w）的浓溶液，保温45℃～55℃，搅拌溶解后，加入富马酸西他沙星，搅拌使全溶，加入处方量70%注射用水稀释，再加入山梨醇搅拌溶解，冷却至室温；（2）将pH调节剂溶于适量注射用水中，缓慢滴加到上述溶液中，调节pH为5.5～6.5，补注射用水至全量；（3）加入0.05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15～20min，脱炭后依次经0.45μm和0.22μm滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；（4）流通蒸汽热压121℃灭菌15本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种富马酸西他沙星注射剂，其特征在于，包含有主药富马酸西他沙星，蛋氨酸，以及药学上可接受的助溶剂和pH调节剂。

【技术特征摘要】
1.一种富马酸西他沙星注射剂，其特征在于，包含有主药富马酸西他沙星，蛋氨酸，以及药学上可接受的助溶剂和pH调节剂；所述注射剂还包含有抗冻剂D-山梨醇；所述助溶剂选自门冬氨酸、柠檬酸以及乳酸中的一种；所述pH调节剂调节目标pH值至pH5.5～6.5。2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，“富马酸西他沙星”是指富马酸西他沙星无水物或者富马酸西他沙星一水合物；pH调节剂选自组氨酸，柠檬酸钠或者磷酸氢二钠中的一种；蛋氨酸作为溶液稳定剂以及助溶的辅助试剂，其用量为0.5-1倍(w/w)。3.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其应用形式为小容量注射剂，大容量输液注射液，以及冻干粉针。4.根据权利要求3所述的注射剂，其特征在于，其中所述的小容量注射剂包含如下重量体积比(g/mL)的组分：富马酸西他沙星0.25～0.5％，以西他沙星计门冬氨酸1～1.5％组氨酸适量，调节pH5.5～6.5蛋氨酸0.5～0.8％山梨醇0.1％注射用水余量。5.根据权利要求3所述的注射剂，其特征在于，其中所述的小容量注射剂包含如下重量体积比(g/mL)的组分：富马酸西他沙星0.25～0.5％，以西他沙星计柠檬酸0.6～1％柠檬酸钠适量，调节pH5.5～6.5蛋氨酸0.3～0.5％山梨醇0.1％注射用水余量。6.根据权利要求3所述的注射剂，其特征在于，其中所述的小容量注射剂包含如下重量体积比(g/mL)的组分：富马酸西他沙星0.25～0.5％，以西他沙星计乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：闵涛，杨勇，车晓明，朱素华，薛峪泉，张峰，
申请(专利权)人：南京优科生物医药研究有限公司，南京优科制药有限公司，南京优科生物医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32