一种依达拉奉的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体地说，涉及一种依达拉奉化合物，所述化合物的X‐射线衍射图如图1所示。本发明专利技术还涉及一种所述依达拉奉化合物的制备方法，将依达拉奉粗品在一定温度下溶解于环己烷‐丙酮中，调节pH值为3～5后缓慢降温析晶，过滤洗涤减压干燥得到白色粉末，将所得粉末放入行星式球磨机运转一定时间后恒重得到产物。本发明专利技术公开的依达拉奉新晶型具有良好的溶解度，有利于针剂制备，同时具有较高的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物
，具体地说，涉及一种依达拉奉化合物以及该依达拉奉化合物的制备方法。
技术介绍
依达拉奉(Edaravone)为吡唑啉酮衍生物中的一种，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子是为C10H10N2O，结构式如下：依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。申请号为201410039270.3的中国专利技术专利公开了一种制备工艺易于操作、收率高、纯度高的一种依达拉奉新晶型。该专利技术使用酯-丙酮溶液溶解依达拉奉产品并进行析晶使其具有良好的稳定性，但并没有解决依达拉奉在水溶液中溶解度低的问题。申请号为201310292202.3的中国专利技术专利公开了一种依达拉奉化合物及其制备方法，以及还有该依达拉奉化合物的药物组合物。该专利技术使用乙醇/DMF溶液溶解依达拉奉，使用乙醚对其进行析晶，得到的产物具有良好的溶解度和溶解速度，但对依达拉奉生物利用度的增益不明显。为提高依达拉奉在水中的溶解度并且增强其生物利用度，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种溶解性更好，生物利用度更优良的依达拉奉化合物。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种依达拉奉化合物，其特征在于，所述化合物的X-射线衍射图的主要衍射峰如下：上述的依达拉奉化合物粉末的X-射线衍射图谱基本上如图1所示，是一种新的依达拉奉晶型。本专利技术还提供了一种依达拉奉化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)将依达拉奉粗品加入环己烷-丙酮溶液，加热至60～70℃溶解10～40分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:4～6，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为1g:15～25ml；(2)在步骤(1)的溶液中加入磷酸调节pH为3～5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；(3)将步骤(2)脱碳后的溶液缓慢降温至5～30℃析晶；(4)过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；(5)在氮气保护条件下，将步骤(4)中所述白色粉末放入行星式球磨机进行研磨20～90分钟，取出后在45℃恒重得到产品。上述制备方法的步骤(5)中所述行星式球磨机的磨球直径为3～5mm，磨球与依达拉奉粉末的重量比为1:2～4，优选1:3。上述制备方法的步骤(5)中所述行星式球磨机的公转转速为100～300转/分钟，优选公转转速为180转/分钟，自转转速为200～400转/分钟，优选自转转速为270转/分钟交替运行时间为10～30分钟，优选交替运行时间为15分钟。行星式球磨机利用磨料与试料在研磨罐内高速翻滚，对物料产生强大的机械力，不仅能引起物理变化，并且随颗粒尺寸变小、比表面积不断增大，产生能量转换使物料内部的晶体结构和化学反应活性发生变化。本专利技术在依达拉奉重结晶的基础之上采用机械球磨方式对所得产品进行研磨，在此过程中惊奇地发现依达拉奉产生了与重结晶后不同的晶型结构，并且由于晶体结构的变化，使其在水中的溶解性以及在生物体内的吸收能力发生了意想不到的变化。与现有技术相比，本专利技术的依达拉奉化合物具有更好的溶解性质和更高的生物利用度。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的依达拉奉化合物的X-射线衍射谱图。图2为本专利技术对比例1制备的依达拉奉化合物的X-射线衍射谱图。图3为本专利技术实施例1制备的依达拉奉化合物对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。图4为本专利技术对比例1制备的依达拉奉化合物对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。图5为本专利技术对比例2制备的依达拉奉化合物对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。具体实施方式以下为本专利技术的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本专利技术，而不是限制本专利技术。实施例1(1)将依达拉奉粗品10g加入环己烷-丙酮溶液，加热至65℃溶解35分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:5，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为1g:20ml；(2)在步骤(1)的溶液中加入磷酸调节pH为4.5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；(3)将步骤(2)脱碳后的溶液缓慢降温至5℃析晶；(4)过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；(5)在氮气保护条件下，将步骤(4)中所述白色粉末、直径为3～5mm的小磨球25g、直径为6～8mm的中磨球5g放入行星式球磨机，公转速度为180转/分钟，自转速度为270转/分钟，交替运转时间为15min，研磨60分钟后取出在45℃恒重得到产品。经上述方法得到8.13g依达拉奉粉末，收率81.3％，经HPLC检测纯度为99.91％，X-射线衍射图谱如图1所示。实施例2(1)将依达拉奉粗品10g加入环己烷-丙酮溶液，加热至60℃溶解40分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:4，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为1g:15ml；(2)在步骤(1)的溶液中加入磷酸调节pH为3后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；(3)将步骤(2)脱碳后的溶液缓慢降温至10℃析晶；(4)过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；(5)在氮气保护条件下，将步骤(4)中所述白色粉末、直径为3～5mm的小磨球16g、直径为6～8mm的中磨球4g放入行星式球磨机，公转速度为100转/分钟，自转速度为400转/分钟，交替运转时间为30min，研磨90分钟后取出在45℃恒重得到产品。经上述方法得到7.96g依达拉奉粉末，收率79.6％经HPLC检测纯度为99.83％。实施例3(1)将依达拉奉粗品10g加入环己烷-丙酮溶液，加热至70℃溶解10分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:6，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为1g:25ml；(2)在步骤(1)的溶液中加入磷酸调节pH为5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；(3)将步骤(2)脱碳后的溶液缓慢降温至30℃析晶；(4)过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；(5)在氮气保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依达拉奉化合物，其特征在于，所述化合物的X‑射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征峰包括：11.8±0.1°，14.7±0.1°，17.2±0.1°，20.2±0.1°，24.7±0.1°，29.3±0.1°，36.2±0.1°。

【技术特征摘要】
1.一种依达拉奉化合物，其特征在于，所述化合物的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，
特征峰包括：11.8±0.1°，14.7±0.1°，17.2±0.1°，20.2±0.1°，24.7±0.1°，29.3±0.1°，
36.2±0.1°。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉化合物，其特征在于，所述化合物的X-射线衍射图的
衍射峰包括：
。
3.根据权利要求2所述的依达拉奉化合物，其特征在于，所述化合物的X-射线衍射图谱
基本上如图1所示。
4.一种权利要求1～3任意一项所述的依达拉奉化合物的制备方法，其特征在于，所述
制备方法包括如下步骤：
(1)将依达拉奉粗品加入60～70℃的环己烷-丙酮溶液中，溶解10～40分钟，其中环己
烷和丙酮的体积比为1:4～6，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为1g:15～25ml；
(2)在步骤(1)的溶液中加入磷酸调节pH为3～5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；
(3)将步骤(2)脱碳后的溶液缓慢降温至5～30℃析晶；
(4)过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；
(5)在氮气保护条件下...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟正明，
申请(专利权)人：海南合瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;66