本发明专利技术涉及新颖的化合物和组合物，用于预防和/或治疗一种新发现的损害机制，该机制在与HERV-W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病中阻碍成熟神经系统(NS)的内源髓磷脂修复能力。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于治疗与HERV-W包膜蛋白表达相关的疾病中的髓鞘再生阻 断的化合物[00011 本申请是申请日为2013年10月1日、申请号为201380051713.4、专利技术名称为"用于 治疗与HERV-W包膜蛋白表达相关的疾病中的髓鞘再生阻断的化合物"的中国专利技术专利申请 的分案申请。
本专利技术涉及新颖的化合物和组合物，用于预防和/或治疗一种新发现的损害机制， 该机制在与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别其MSRV亚型表达相关的疾病中阻碍成熟神经系统 (NS)的内源性髓磷脂修复能力。 该新颖的治疗方法将抑制Env对于少突胶质前体细胞(OPCs)的上游致病效果与抑 制Env对于OPCs分化的致病性的最下游效应因子(NO自由基)结合起来，目前表明这些下游 效应因子能够阻碍HERV-W相关疾病中的髓鞘再生，影响神经系统。 本专利技术涉及治疗组合物，其包含（i)至少一种抗-HERV-W Env配体和/或（ii)至少 一种一氧化氮自由基(NO)抑制药物，其用于预防和/或治疗与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别 其MSRV亚型表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。 当组合配体和NO抑制药物二者时，所述组合物靶向上游诱导物Env，以及在该新阐 明的过程中导致NS病变中的髓鞘再生阻断的下游NO效应物。 此外，两种类型化合物的协同作用（分别靶向Env和NO)增强了治疗具有非髓鞘再 生病变的患者的快速性和效力，所述患者中的非髓鞘再生病变由HERV-W的活化(特别在与 作为病毒粒子从MS细胞中分离 1而来的MSRV亚型相关时）和由神经系统中其Env蛋白的表达 诱导。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涉及一种抗-HERV-W Env配体，其用于预防和/或治疗与 HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。 在本专利技术中，术语"分化阻断"、"髓鞘再生阻断"或"髓鞘再生阻碍"用于概括新发 现的现象，如实施例1所描述，该现象包括：⑴由HERV-W包膜蛋白（特别是来自MSRV亚型)诱 导的少突胶质前体细胞(OPCs)分化被抑制，（i i)由此导致OPCs产生的NO和（i i i)由此导致 OPCs产生髓磷脂被抑制，如在实施例1中所述。 与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病被定义为影响神经系 统的HERV-W相关疾病，且更特别地，但以非限定方式被定义为以下疾病：多发性硬化(MS)， 更特别地为复发减缓型多发性硬化(RRMS)、诸如继发进行性多发性硬化(SPMS)或原发进行 性多发性硬化(PPMS)的进行性多发性硬化、慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP 2)、诸如精神分 裂症或双相情感障碍6的精神病，在上述疾病中也有髓磷脂损伤的描述3_ 5。 -般来说，多发性硬化(MS)病变归因于免疫介导的少突胶质细胞减少和髓鞘损 失，伴有轴突损害。由来自神经系统(NS)炎性病变相关内源逆转录病毒HERV-W家族的多发 性硬化相关逆转录病毒(MSRV)包膜蛋白（Env)介导的对于免疫细胞的作用已被描述7。然 而，MSRV-Env对于神经胶质细胞的直接致病性(涉及由少突胶质前体细胞(OPC)进行的MS斑 块髓鞘再生的阻断)先前未知且尚未见报道。根据本专利技术的一方面，抑制Env对于少突胶质前体细胞(OPCs)的上游致病效果是 通过使用一种抗-HERV-W Env配体实现。本专利技术的抗-HERV-W Env配体通过其结合Env蛋白 的能力来定义。 配体的术语"结合"或"绑定"表示与目标抗原（比如ENV，包含其含有表位的片段） 的短暂相互作用或结合。 根据本专利技术，HERV-W ENV表示由HERV-W家族的任意成员env基因编码的蛋白质，包 括由来自MS的逆转录病毒颗粒RNA中鉴定的序列所定义的MSRV亚组 14'23。 本专利技术的配体也可以被定义为包含在重组的scFV蛋白、Fab片段、抗体中，所述抗 体可以是多克隆、单克隆、寡克隆、嵌合、基因工程或人源或人抗体。在本专利技术的具体方面， 所述包含配体的抗体是人源或人IgG，且更具体地为IgGl或IgG4。 更具体地，本专利技术的配体包含至少一个和更优选地每一个具有氨基酸序列SEQ ID No·l、SEQIDNo·2、SEQIDNo·3、SEQIDNo·4、SEQIDNo·5和SEQIDNo·6的互补决定区 (CDRs) 0 上述配体包含至少一个和更优选地每一个由SEQ ID No.25、SEQ ID No.26、SEQ IDNo·27、SEQIDNo·28、SEQIDNo·29和SEQIDNo·30编码的互补决定区（CDRs)。 如上文所述，髓鞘再生阻断也导致OPCs产生NO。然后，根据进一步的方面，本专利技术 也涉及一种一氧化氮自由基抑制药物，其用于预防和/或治疗与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特 别其MSRV亚型，表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。 与HERV-W ENV表达相关的疾病为如上文所定义的那些。 在本专利技术一个更具体的方面，一氧化氮游离自由基(NO)抑制药物、一氧化氮自由 基抑制药物或NO抑制药物是能够抑制NO分子(也称为NO自由基）的生物学作用的任意药物。 NO抑制药物选自Ng-硝基-L-精氨酸-甲酯(L-NAME )、S-甲基-异硫脲(SMT )、富马酸或二甲基 富马酸(DMF)。 在另一方面，本专利技术涉及一种医药组合物，其将至少一种如上文所定义的抗-MSRV/HERV-W Env配体和至少一种如上文所定义的一氧化氮自由基抑制药物组合起来。所 述组合物用作预防和/或治疗与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病 中的髓鞘再生阻碍。所述疾病为上文所定义那些。 包含如上文所定义的抗-HERV-W Env配体;和如上文所定义的一氧化氮自由基抑 制药物的医药品被看作同时、分开或随着时间推移散开施用的组合品，用于预防和/或治疗 与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别其MSRV亚型表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。根据下文描述的在Env诱导的实验性变应性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型上获得的结 果，与单独使用此种治疗剂中的任一种相比，抗-MSRV/HERV-W Env配体和此种NO抑制分子 中的至少一种的组合显示协同作用。即使单独提供，一氧化氮自由基抑制药物或所述抗-MSRV/HERV-W Env配体，显示出恢复已知与EAE中髓磷脂病变相关的临床缺陷8的治疗效果。 尽管如此，（i)一氧化氮自由基抑制药物或所述抗-MSRV/HERV-W Env配体和（i i)至少一种 一氧化氮自由基抑制药物和至少一种抗-MSRV/HERV-W Env配体的组合之间的比较证明在 治疗过程中使用该组合具有很大优势。因此，不出现炎症浸润和/或具有炎症活性的病变（比如MS的无活性斑块)不排除 在受影响的患者中治疗由Env诱导的髓鞘再生阻断。这与患有进行性MS(原发或继发进展形 式)的患者特别相关，已知这类患者具有大量没有炎症活性的病变。在大多数脑和脊髓病变 中，这样的病变不再显示钆增强的磁共振成像信号。 本专利技术还涉及一种用于预防和/或治疗与HERV-W包膜蛋白（ENV)，特别其MSRV亚 型，表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍的方法，其包含向人类施本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗‑HERV‑W Env配体，其用于预防和/或治疗与HERV‑W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾尔韦·佩龙，雷扎·菲鲁兹，帕特里克·库里，拉斐尔·福卡尔，亚历山德拉·马德拉，朱莉·茹阿诺，
申请(专利权)人：吉纳罗公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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