共济蛋白增强剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种有效治疗和预防例如由降低共济蛋白生产而引起的疾病的剂。本发明专利技术提供包含5‑氨基乙酰丙酸(ALA)的共济蛋白增强剂或其衍生物或其盐，以及用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗剂和/或预防剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及共济蛋白(frataxin)增强剂以及用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗和/或预防剂。具体地，本专利技术涉及包含5-氨基乙酰丙酸(ALA)的共济蛋白增强剂或其衍生物或其盐，以及用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗和/或预防剂。
技术介绍
共济蛋白为在线粒体中存在的铁-结合蛋白质，并且已知其作为铁伴侣蛋白质在恢复被反应性氧物类降低的柠檬酸循环的乌头酸酶活性中起作用。还已知共济蛋白负责向铁-硫簇供应铁。铁-硫簇作为，例如，乌头酸酶的活性中心存在，该乌头酸酶为在线粒体TCA循环中将柠檬酸转化为异柠檬酸的酶或作为线粒体电子输送链复合物I的组分(非专利文献1和2)。在这种方式中，共济蛋白在例如涉及体内铁平衡的生命活性中是为极重要的因素，并且降低体内共济蛋白的量对生命活性的维持有重大影响。由于降低的共济蛋白生产而引起的一种已知的疾病为弗里德赖希共济失调(Friedreich’sataxia,FRDA或FA)。FRDA(在高加索人中最常见的遗传性共济失调)为由于缺乏mRNA编码共济蛋白而引起的疾病。当体内缺乏共济蛋白时，发生渐进性脊髓小脑神经退行性变，结果是，出现例如步态和手运动不协调、混乱的言语以及肌肉无力和感觉减退的症状。FRDA还可伴随神经外脊柱侧凸、心肌病和糖尿病。虽然抗氧化剂或铁螯合剂已用于治疗FRDA，但是这些治疗方法仅为用于伴随降低共济蛋白的症状的减轻治疗，并不增强共济蛋白本身作为基础治疗。>已提出施用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)作为增强体内共济蛋白量的尝试(专利文献1)。然而，HDAC为涉及各种细胞功能的蛋白质，包括转录控制。此外，存在多种HDAC的同工酶(对于人，有至少8种类型)，并且认为每一种的功能都不同。因此，使用HDAC抑制剂来增强共济蛋白的方案预期会产生各种副作用，并且到现在为止还未实现实际应用。引用列举[专利文献1]PCT国际申请公布2009-515887的日文翻译[非专利文献1]Science305，242-245(2004)[非专利文献2]PNAS102，5987-5991(2005)
技术实现思路
所要解决的技术问题如上所述，即使需要可实际上用于治疗和/或预防由降低共济蛋白引起的疾病的增强共济蛋白的表达的剂已存在相当长的时间，但是仍未解决该需求。技术方案已知当体内给予5-氨基乙酰丙酸(5-aminoleculinicacids,ALA)时，其掺入到血红素代谢路径中，并且产生中间代谢产物原卟啉IX(protoporphyrinIX,PpIX)。已报道在采用小鼠纤维组织母细胞(LMTK细胞)的实验中，通过加入原卟啉IX，共济蛋白的量降低(Blood，2002年5月；99:3813-22)。换言之，鉴于前述报道，已预期当将作为PpIX前体的ALA给予细胞和/或体内给予时，共济蛋白的量将降低。然而，在密切研究一组与血红素生物合成路径关联的蛋白质的过程中，当将ALA给予细胞时，本专利技术人发现与常规预期相反的结果—细胞中共济蛋白的量提高。基于该意外的发现，本专利技术人完成本专利技术。ALA为体内存在的氨基酸，已知其对于人体高度安全。换言之，体内给予ALA几乎不具有副作用，并且本专利技术的实际应用极高。换言之，本专利技术涉及包含由下式(I)表示的化合物的共济蛋白增强剂或其盐：[化学式1]其中R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。在一方面，上式(I)表示的化合物可为以下所述的：其中R1可选自由氢原子、具有1-8个碳的烷酰基和具有7-14个碳的芳酰基组成的组，R2可选自由氢原子、具有1-8个碳的直链或支链烷基、具有3-8个碳的环烷基、具有6-14个碳的芳基和具有7-15个碳的芳烷基组成的组。此外，在一方面，上式(I)表示的化合物可为其中R1和R2可为氢原子的化合物。在另一方面，本专利技术涉及用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗和/或预防剂，其包含上式(I)表示的化合物或其盐。此外，在一方面，所述\由降低共济蛋白生产而引起的疾病\可为弗里德赖希共济失调。在另一方面，本专利技术涉及用于增强共济蛋白的方法，其特征在于，给予受试者治疗有效量的由上式(I)表示的化合物或其盐。在另一方面，本专利技术涉及治疗和/或预防由降低共济蛋白生产而引起的疾病的方法，其特征在于，给予受试者由上式(I)表示的化合物或其盐。在另一方面，本专利技术涉及上式(I)表示的化合物或其盐用于制造共济蛋白增强剂的用途。在另一方面，本专利技术涉及上式(I)表示的化合物或其盐在用于制造用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗和/或预防剂中的用途。附图说明图1比较在包含ALA的培养基中培养的WI-38细胞和在不包含ALA的培养基中培养的WI-38细胞之间表达的共济蛋白的量。具体实施方式本文使用的\共济蛋白的增强\包括例如提高体内/体外在细胞中转录的mRNA编码共济蛋白的量，或提高体内/体外在细胞中表达的共济蛋白的量。通过本专利技术提高共济蛋白的体内部位不局限于任何具体的细胞、组织或器官。本文使用的\由降低共济蛋白生产而引起的疾病\广泛地包括例如通过体内降低具有正常活性的表达的共济蛋白的量而直接/间接引起的疾病，例如缺乏基因编码共济蛋白、基因编码共济蛋白的突变、基因编码共济蛋白的转录/翻译异常和与共济蛋白的表达相关的一部分路径异常。根据本专利技术，因为可提高体内共济蛋白的生产，当将本专利技术的共济蛋白增强剂给予受试者时，体内铁利用效率随着共济蛋白的提高而增加。换言之，根据本专利技术，不仅可治疗和/或预防由降低共济蛋白而直接引起的疾病，而且还可治疗和/或预防由于体内铁利用效率异常而引起的疾病，以及还可治疗和/或预防由于体内存在过量的铁而引起的疾病。由于体内铁利用效率异常而引起的疾病可包括慢性疾病贫血症(anemiaofchronicdisease,ACD)。由于体内存在过量的铁而引起的疾病的一个实例可包括由于输血而造成的铁超负荷。本文使用的ALA指ALA或其衍生物或其盐。本文使用的ALA指5-氨基乙酰丙酸。ALA也称为δ-氨基乙酰丙酸，并且为氨基酸的一种。下式(I)表示的化合物可举例说明为ALA衍生物的一个实例。在式(I)中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。应注意的是，在式(I)中，ALA相应于当R1和R2为氢原子时。[化学式2]ALA可用作式(I)的ALA或其衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含下式(I)表示的化合物的共济蛋白增强剂或其盐：[化学式1]其中R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.29 JP 2013-2239291.一种包含下式(I)表示的化合物的共济蛋白增强剂或其盐：
[化学式1]
其中R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
2.根据权利要求1所述的共济蛋白增强剂，其特征在于，R1选自由氢原子、具有1-8个碳
的烷酰基和具有7-14个碳的芳酰基组成的组，和
R2选自由氢原子、具有1-8个碳的直链或支链烷基、具有3-8个碳的环烷基、具有6-14个
碳的芳基和具有7-15个碳的芳烷基组成的组。
3.根据权利要求1所述的共济蛋白增强剂，其特征在于，R1和R2为氢原子。
4.用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗和/或预防剂，其包含下式(I)表示的
化合物或其盐：
[化学式2]
其中R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
5.根据权利要求4所述的用于由降低共济蛋白生产而引起的疾病的治疗和/或预防剂，

【专利技术属性】
技术研发人员：千叶樱拓，田中彻，安部史纪，中岛元夫，神谷敦子，芳贺直实，高桥究，
申请(专利权)人：学校法人东京农业大学，SBI制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP