使用渗透促进剂促进药物渗透皮肤的方法和组合物技术

本发明专利技术提供促进局部使用的药理活性剂（如药物或药剂）在表皮、透皮及真皮渗透的方法及装置，其中的药理活性剂的皮肤透过率较低或与渗透促进剂一起长期保存时不稳定并发生降解。本发明专利技术提供至少一种第一组合物和至少一种第二组合物，这些组合物用物理方法分离开来，它们可同时、在短时间内顺序或混合生成最终的活性组合物在皮肤表面上局部施用。使治疗有效量的药物得以释放进入皮肤及全身循环，而且在使用时通过活性组合物中渗透促进剂的作用，显著促进了药物在其它情况下的皮肤渗透低水平。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及促进具有药理学或治疗学活性化合物渗透皮肤的领域，该化合物优选以局部或透皮用于皮肤。具体地说，本专利技术涉及促进和控制各种局部用药透过表皮和真皮，该药一般皮肤渗透或透过率较低，而对长效制剂和贮存来说它与渗透促进剂是不相容的，这是由于当药物与一种或多种渗透促进剂结合长期使用时，药物的不稳定性和发生降解，或者由于渗透促进剂与药物结合长期使用时渗透促进剂的不稳定性和发生降解。研究人员用治疗活性药物的透皮给药途径来把药物释放进哺乳动物、包括人的全身循环。不过，尽管对药物的透皮释药来说已经开发了许多方式，但对于外用化学物质的渗透来说，人及其它动物的皮肤仍是一种优秀的屏障。皮肤的最外层是角质层，它对渗透提供了最大的抵抗性，而往里的皮肤层相对容易渗透。对皮肤疾患和疾病的适当治疗来说，使药理活性剂透过角质层并在病变部位达到适当的浓度是很重要的，病变部位可能是角质层、活的表皮、表皮一真皮连接、真皮本身、或所有上述皮肤层，具体位置取决于皮肤疾患或皮肤疾病的类型。人们已知多种对真皮有效的药剂，在皮肤上局部使用它们来治疗表面或表面下的疾病，或对创建保护皮肤不受外部病因侵袭的皮肤条件来说，它们都能提供有益效果。人们也已知其它一些药剂，它们在进入全身循环后能够提供有益的效果。因此，通过局部使组合物产生全身作用是可能的。在药物引起胃部不适、口服后不能充分吸收、或迅速在肝中代谢、即“首获”效应的情况下，这种全身作用药剂的局部释放变得至关重要。在这种情况下，局部释放的使用能在比口服所需的较低剂量产生全身反应。局部释放也避免了静脉内给药途径中存在的缺点，但在一些情况下为达到合理剂量下的有效血液浓度也许可能需要静脉内给药。此外按照本专利技术，通过促进皮科药透过皮肤保护层可使其疗效更加显著。在某些皮科病或病理状态，如鱼鳞癣、胼胝、银屑病中，角质层增厚，所以角质层能够提供对药物渗透更显著增加的屏障，从而降低了药效。而且最近的研究表明，随着年龄的增长，人皮肤更加阻止水溶性药物的渗透。在少数疾病条件下，如牛皮癣，角质层是不完整的。因而比正常皮肤更易渗透。随着疾病或病理条件的改善，屏障层重建，将对治疗活性剂渗透的耐受性增加。人们发现在皮肤疾病的治疗过程中，为保障治疗活性成分在病变部位的持续供应，透过或渗透促进剂的使用起到关键作用。例如如美国专利5,326,566号所述，将全身作用药剂与己二酸二丁酯、或己二酸二丁酯与肉豆蔻酸异丙酯的混合物混合起来的组合物能显著提高药剂的皮肤透过率，还能提高进入全身循环的吸收量。尽管已有多种渗透促进剂被用来促进治疗剂的吸收进入及通过皮肤，但当渗透促进剂经过较长时间阶段后与所给药物不能共存时便产生了严重问题，因此当将促进剂与药物共同配制用于包括人在内的温血动物的药学上可接受的组合物中时，会导致药物不稳定并产生降解。所以，如果不把该渗透促进剂和药物混合在一起并不把它们存放在一起，药物就不会在一段时间后变得不稳定并降解产生所不希望的和潜在有害的副产物，但不能使用某些渗透促进剂来提高药物的皮肤渗透作用却妨碍了本领域的专业人员。除了生成该药物的裂解产物以外，还有可能将这些裂解产物连同活性药物一起给药进入包括人在内的温血动物循环中，这也是很危险的。因此，如果药物已证实对治疗皮肤及相关组织的某种疾病有效，但是它的皮肤渗透率较低，并且它对有渗透促进组合物的长期制剂和在渗透促进组合物中保存来说稳定性差，那么如果不废除该药的话，只有大大减少用这种药物在医疗和临床上的开发和个人使用。所以，从上述原因来看，因为一旦保存，渗透促进剂无疑会分解该药物，或者相反，特定的药物使用特定的渗透促进剂及反之亦然这样使用渗透促进剂会将本领域技术人员引入歧途。而且在某些实例中，当渗透促进剂和药物一起配制成药物学接受的组合物用于包括人在内的温血哺乳动物，渗透促进剂可能与药物和/或含有该药物的组合物一段时期后不相容，由此导致渗透促进剂不稳定并发生降解。所以，如果不把渗透促进剂与药物混合和不把它们一起存放在药物学可接受的组合物中，就不会在一段时间后使渗透促进剂变得不稳定并发生降解，从而产生所不希望的且潜在有害的副产物，但不能使用某些渗透促进剂来提高药物的皮肤渗透却妨碍了本领域的熟练技术人员。因此本专利技术用一种渗透促进剂使所用的一般低皮肤渗透率的药物显著提高药物在局部给药后的皮肤渗透率，这是通过提供药物与渗透促进剂的分离制剂来实现的，药物在一种适当的药物载体中，渗透促进剂优选在一种适当的药物载体中，其中药物和渗透促进剂仅在皮肤局部给药时或在给药前不久、在皮肤局部给药部位结合并混合。本专利技术也提供了一种对在含有药物的组合物中把长期稳定性较差的渗透促进剂与皮肤渗透率较低的药物一起使用时所遇到的不稳定性问题的解决方法。本专利技术使用一种对药物和/或含有药物的组合物不稳定的渗透促进剂与所用的皮肤渗透率较低的药物一起来显著提高药物在皮肤局部给药后的皮肤渗透率，这是通过三种分离制剂来实现的一种是药物的，另一种是渗透促进剂的，还有一种是载体的。药物、渗透促进剂和载体制剂仅在皮肤给药时或在给药前不久、在给药部位结合并混合。在某些实例中，皮肤渗透率较低的药物与渗透促进剂彼此可以共存，但是其中之一或二者都在药物载体中可能不具有长期稳定性。在这种情况下，使用本专利技术将显著提高药物在局部给药后的皮肤渗透，这是通过提供两个分离制剂来实现的一个制剂含有药物加渗透促进剂，第二个含有载体。含有药物和渗透促进剂的制剂和含有载体的制剂仅在皮肤给药时或在给药前不久、在给药部位结合并混合。因此作为本专利技术的一个结果，活性组合物中药物的皮肤渗透大大高于没有促进剂时药物的皮肤渗透率。此外，本专利技术提供了针对本领域上述问题的解决办法，使本领域的技术人员能够与药物一起使用渗透促进剂，尽管药物的皮肤渗透率较低，或者它们结合后，药物与特定渗透促进剂的不相容或相反。Grollier等的美国专利4,823,985教导了至少含有两种成分的染发配方组的用途，它具有能使该成分正常调剂并能在使用部位生成组合物的特殊粘度。Grolllier等描述了护发化妆品的制备方法，与本专利技术不同的是，其中没有涉及促进低渗透率的和与渗透促进剂结合使用时不相容的药物渗透的透皮释放。Petersen等在美国专利5,156,846号中公开了一种经皮的药物释放系统和方法，该方法需要用一种皮肤渗透促进剂对皮肤进行预处理，其中该渗透促进剂是一种酶制剂，并遮蔽用促进剂皮肤渗透的酶制剂涂敷的皮肤部位，然后除去遮蔽皮肤的中部，并在清洗该部位后用药。该专利还公开了在酶预处理过的皮肤部位用药后再一次遮蔽皮肤。Y.Chang的美国专利4,956,171号给出了具有双渗透促进剂的透皮药物释放系统，其中具体的渗透促进剂是椰子酸蔗糖酯和月桂酸甲酯。需要使用这两种促进剂是因为它们在促进透过方面具有协同增效作用。与本专利技术不同的是，该说明书没有涉及在某些渗透促进剂和/或药物长期贮存过程中都不稳定的并可能诱发各自降解的药物和/或渗透促进剂，但是在皮肤使用部位将药物与促进剂在皮肤上混合时，也能提高药物的渗透作用。德国专利申请DE4435805-A1号公开了在用药部位由分别包装的含无水软膏基质的酶与含油性乳液(或乳化剂混合物)的含水表面活性剂生成一种酶乳剂。所公开的乳剂在用药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种促进局部使用的药理活性化合物皮肤渗透的方法，该化合物在其它情况下使用时的皮肤透过率较低，该方法包括：ａ）制备至少一种含有活性化合物和其药学上可接受的载体的第一组合物，该活性化合物在载体中具有长期保存稳定性，当该第一组合物用在皮肤的部 位上时，该活性化合物表现出第一皮肤渗透率，其中第一皮肤渗透率不足以使活性化合物产生药理作用；ｂ）制备至少一种含有该活性化合物的渗透促进剂的第二组合物，当该渗透促进剂与活性化合物混合后，会导致：ｉ）该活性化合物的不稳定性，于是产生一种 或多种活性化合物的降解副产物，以致无法实现活性化合物在与渗透促进剂的混合物中的长期保存稳定性，和／或ｉｉ）该渗透促进剂的不稳定性，于是产生一种或多种渗透促进剂的降解副产物，以致无法实现渗透促进剂在与活性化合物的混合物中的长期保存稳定性； ｃ）将该第一组合物与该第二组合物在皮肤部位上使用，第一与第二组合物同时、相继或以第一与第二组合物的预混合物方式用药，只要是当相继给药时，一个组合物用药后短时间内使用另一个组合物，和当用预混合物给药时，预混合物的制备与在皮肤部位上用药之间 所经过的时间应使活性化合物在预混合物中的浓度不低于预定的可接受的浓度；其中活性化合物的第二皮肤渗透率来自所形成的活性化合物与渗透促进剂的活性组合物第二皮肤渗透率实际上高于第一渗透率，以使活性化合物释放出治疗有效量，而达到所需的药理作用。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P帕拉布，CDT玉，B帕特尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]