本公开内容涉及：（a）阿曲生坦的扁桃酸盐，（b）包含阿曲生坦扁桃酸盐和任选一种或多种额外治疗剂的药物组合物；（b）使用阿曲生坦扁桃酸盐治疗肾病、慢性肾脏疾病和/或其它状况的方法；（c）包含第一药物组合物和任选第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含阿曲生坦扁桃酸盐，所述第二药物组合物包含一种或多种额外治疗剂；（d）用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法；和（e）通过这样的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求享有于2013年12月18日提交的美国专利申请序列号14/133,297的优先权，其要求保护于2013年9月12日提交的美国临时申请序列号61/877,101的优先权权益。每个申请的整体文本通过引用以其整体并入本申请。专利
本公开内容涉及：（a）阿曲生坦的扁桃酸盐，（b）包含阿曲生坦扁桃酸盐和任选一种或多种额外治疗剂的药物组合物；（b）使用阿曲生坦扁桃酸盐治疗肾病、慢性肾脏疾病和/或其它疾病的方法；（c）包含第一药物组合物和任选第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含阿曲生坦扁桃酸盐，所述第二药物组合物包含一种或多种额外治疗剂；（d）用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法；和（e）通过这样的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐。专利技术背景阿曲生坦是内皮素A（ETA）受体的有效和选择性拮抗剂。先前在临床试验中评估其用于治疗前列腺癌，并且现在在临床试验中评估其用于治疗与II型糖尿病相关的慢性肾脏疾病。化合物阿曲生坦首次报道在美国专利号5,767,144中。随后，数个公布的国际申请报道了阿曲生坦单盐酸盐。WO2006/034085报道了无定形阿曲生坦单盐酸盐。WO2006/034094报道了阿曲生坦单盐酸盐的晶形I。WO2006/034084报道了阿曲生坦单盐酸盐的晶形II。WO2006/034234报道了阿曲生坦单盐酸盐的晶形III。阿曲生坦单盐酸盐和含有阿曲生坦单盐酸盐的相应药物制剂的制备存在许多制造挑战，下文中对其进行更详细讨论。现在存在对阿曲生坦的药学上可接受的替代盐的需要，所述替代盐减小或消除关于单盐酸盐遇到的制造挑战。专利技术概述本公开内容涉及阿曲生坦扁桃酸盐。在一个方面，所述盐是阿曲生坦S-扁桃酸盐。在另一个方面，所述盐是阿曲生坦R-扁桃酸盐。在一个方面，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个方面，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐，并进一步包含一种或多种额外治疗剂的药物组合物。在另一方面，本公开内容涉及治疗患有或易患肾病的人类主体的肾病的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。在另一方面，本公开内容涉及治疗患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的慢性肾脏疾病的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。在另一方面，本公开内容涉及降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的尿白蛋白至肌酸酐比率的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。在另一方面，本公开内容涉及降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的血清肌酸酐浓度的增加速率的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。在另一方面，本公开内容涉及治疗方法，其包括施用与一种或多种额外治疗剂（例如肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的抑制剂）组合的治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐。在另一方面，本公开内容涉及包含一种或多种含有阿曲生坦扁桃酸盐的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒任选可以包含一种或多种额外治疗剂和/或说明书，例如用于使用该试剂盒的说明书。在另一方面，本公开内容涉及用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法，其中所述方法包括以下步骤：（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成阿曲生坦扁桃酸盐，和（b）分离阿曲生坦扁桃酸盐。在另一方面，本公开内容涉及根据包括以下步骤的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐：（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成阿曲生坦扁桃酸盐，和（b）分离阿曲生坦扁桃酸盐。附图简述图1-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的显微图像。图1-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的显微图像。图1-C是晶形II的阿曲生坦单盐酸盐的显微图像。图2-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的X-射线粉末衍射图。图2-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的X-射线粉末衍射图。图2-C是从乙腈结晶的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的X-射线粉末衍射图。图2-D是从乙醇结晶的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的X-射线粉末衍射图。图2-E是从吡啶结晶的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的X-射线粉末衍射图。图2-F是阿曲生坦S-扁桃酸盐（2:1化学计量）水合物的X-射线粉末衍射图。图2-G是阿曲生坦R-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的X-射线粉末衍射图。图2-H是阿曲生坦正丁胺盐（1:1化学计量）无水物的X-射线粉末衍射图。图2-I是阿曲生坦母体无水物的X-射线粉末衍射图。图2-J是阿曲生坦母体四分之一水合物的X-射线粉末衍射图。图2-K是阿曲生坦母体半水合物的X-射线粉末衍射图。图2-L是晶形I的阿曲生坦单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。图2-M是晶形II的阿曲生坦单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。图2-N是晶形III的阿曲生坦单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。图3是图示说明阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物、晶形II的阿曲生坦单盐酸盐和阿曲生坦母体半水合物的氧化稳定性的柱状图。图4是图示说明对于阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物和阿曲生坦母体半水合物，作为pH的函数的固有溶解速率的图。图5是图示说明对于阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物和晶形II的阿曲生坦单盐酸盐，作为氯离子浓度的函数的固有溶解速率的图。图6-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的吸湿等温线。图6-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的吸湿等温线。图7-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的差示扫描量热法曲线。图7-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的差示扫描量热法曲线。专利技术详述本书面描述使用实例以公开本专利技术，包括最佳模式，并且使本领域技术人员能够实践本专利技术，包括制备和使用任何公开的盐、物质或组合物，和实施任何公开的方法或过程。本专利技术可获得专利保护的范围由权利要求书限定并且可以包括本领域技术人员想到的其它实例。如果实例具有不与权利要求书的文字语言不同的要素，或者如果其包括与权利要求书的文字语言具有非实质性不同的等同要素，则这样的其它实例意图在权利要求书的范围内。I.定义该章节所用的章节标题和全部公开内容不意图是限制性的。当列举数值范围时，该范围内的每个中间数字明确地以相同的精确度被考虑。例如，对于范围6至9，除6和9外，也考虑数字7和8，并且对于范围6.0和7.0，明确地考虑数字本文档来自技高网...
【技术保护点】
阿曲生坦扁桃酸盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.12 US 61/877101;2013.12.18 US 14/1332971.阿曲生坦扁桃酸盐。
2.权利要求1的盐，其中所述盐是S-扁桃酸盐。
3.权利要求1的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐。
4.权利要求1的盐，其中所述盐是无定形S-扁桃酸盐。
5.权利要求3的盐，其中所述阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。
6.权利要求5的盐，其中所述盐是无水盐。
7.权利要求5的盐，其中所述盐是溶剂化盐。
8.权利要求7的盐，其中所述溶剂化盐选自乙腈溶剂合物、乙醇溶剂合物和吡啶溶剂合
物。
9.权利要求6的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量
时具有在5.5±0.2、9.7±0.2和19.4±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
10.权利要求6的盐，其中所述盐是具有正交晶格类型的结晶S-扁桃酸盐。
11.权利要求10的盐，其中所述盐具有P212121空间群。
12.权利要求11的盐，其中所述盐具有a、b和c值分别为约9.954?、约11.049?和约
30.861?的晶胞。
13.权利要求3的盐，其中所述阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约2:1。
14.权利要求13的盐，其中所述盐是水合盐。
15.权利要求14的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测
量时具有在4.5±0.2、8.6±0.2和18.1±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
16.权利要求1的盐，其中所述盐是R-扁桃酸盐。
17.权利要求16的盐，其中所述盐是结晶R-扁桃酸盐。
18.权利要求16的盐，其中所述盐是无定形R-扁桃酸盐。
19.权利要求17的盐，其中所述阿曲生坦对R-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。
20.权利要求19的盐，其中所述盐是无水盐。
21.权利要求20的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测
量时具有在5.7±0.2、11.8±0.2和20.9±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
22.通过包括以下步骤的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐：
（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成包含阿曲生坦扁桃酸盐的混合物；和
（b）将阿曲生坦扁桃酸盐与混合物分离；
其中分离的盐是...
【专利技术属性】
技术研发人员：龚豫川，GG张，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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