本发明专利技术公开了一种靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针、其制备方法及由该探针标记的间充质干细胞，该分子探针包括：用于识别间充质干细胞的多肽和用于增强磁共振成像对比度的造影单元金属Gd络合物。该分子探针的一个主要特征是一个多肽探针通过树枝状分子结合1～4个金属Gd络合物分子，同时使用间隔子和连接子改善多肽与树枝状分子及树枝状分子与Gd络合物之间的空间结构。所述多肽分子影像探针能够显著增强磁共振加权成像对比度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医学影像领域，特别涉及靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针，所 述的多肽分子影像探针能够增强磁共振加权成像对比度。
技术介绍
干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体，它们可以通过对称 性分裂维持自身细胞群的数量，也可以进一步分化成为不同的组织细胞，从而构成机体各 种复杂的组织和器官。自我更新和分化是干细胞的两个主要特征。干细胞再生医疗的基本 思路是通过诱导移植体内的干细胞定向分化，实现对受损组织和器官的再生修复。在干细 胞研究中，实时跟踪干细胞移植体内后的存活、迀移和归巢、定向分化等生理行为，对干细 胞进行准确的组织生物学分布示踪，并区分内外源干细胞、自我更新产生的干细胞及分化 产生的功能细胞，从而深入认识干细胞在体内的迀移、繁殖、分化与分裂等生理过程，无论 对干细胞生物学基础研究，还是在临床上进行疗效观察和功能恢复的评估，都具有非常重 要的意义。 磁共振影像是研究干细胞体内维持与分化过程的重要技术手段，对人们认识干细 胞在体内的迀移、繁殖、分化与分裂等过程具有不可替代的作用。磁共振影像技术是一项在 现代医学、生命科学和材料科学中得到了广泛应用的无创伤检测技术，已有30多年的发展 和应用历史，带来了巨大的社会和经济效益。特别是在临床诊断和生物医学基础研究等领 域中，磁共振影像技术是最有潜力的非损伤活体影像技术，它是研究生物组织或活体的形 态、生理、病理以及功能的必不可少的影像学工具。 磁共振影像是基于不同生物组织中水质子的自旋磁矩在均匀磁场中有序排列过 程形成的磁矩受到特定的微波激发后，其纵向弛豫时间0\)或横向弛豫时间（T 2)可能存在 差异，导致回波的信号强度不同在影像中形成的对比度差异实现对生物体的细胞、组织和 器官的结构和功能成像。当不同组织的影像对比度接近时，还可以通过引入造影剂来改变 特定组织如肿瘤组织中的水质子的驰豫时间，实现对该特定组织的成像，因此，磁共振造影 剂是磁共振影像技术研究和应用的一个重要领域。 磁共振造影剂按照其功能可以分为?\造影剂和Τ 2造影剂两类。Τ 1造影剂以Gd络 合物为代表，主要通过显著改变水质子的纵向弛豫时间从而改变!\加权成像的对比度实现 造影功能，Gd络合物造影剂通常在?\加权像下产生亮信号。T i造影剂在临床医学中已经 得到了广泛的应用，目前临床应用的Gd络合物造影剂可以分为两类：一类是有环状结构的 D0TA及其衍生物，一类是无环结构的DTPA及其衍生物。这两类小分子造影剂由于化学结构 明确稳定，可以通过化学方法精确控制与靶向分子偶联的过程和结果，因此作为分子影像 探针具有很高的可靠性。但是，Gd络合物造影剂面临的一个关键问题是其弛豫率远低于T 2 型造影剂超顺磁氧化铁纳米粒子的弛豫率，如商业化小分子造影剂Gd-DTPA和Gd-DOTA的 纵向弛豫率^一般在3-5mM S \而商业化超顺磁氧化铁纳米造影剂的横向弛豫率r2-般 高出1-2个数量级（100~200^^ 4。因此，为了获得足够的组织对比度，需要较大的剂 量，导致对金属Gd离子在体内可能带来的安全问题的关切。 分子影像探针是现代生物影像技术发展的一个重要领域，该技术的核心是具有细 胞靶向功能的不同种类和大小的分子探针，包括蛋白、抗体、多肽、化学小分子等。其中，靶 向多肽分子近年来越来越引起人们的重视，特别是在肿瘤的靶向诊断和治疗研究中得到了 广泛深入的研究。抗体蛋白分子量大，需要连接多个造影剂粒子或分子才能获得足够的影 像对比度，这往往又影响它们与受体的结合效率，而多肽分子结构简单明确，与造影剂粒子 或分子偶联后不会影响其与细胞结合的能力。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针，所述多肽分 子影像探针能够增强！\和1~ 2磁共振加权成像对比度，该分子探针包括：靶向间充质干细胞 的多肽分子和造影单元，所述造影单元是金属Gd络合物。 在本专利技术的一种优选实施方式中，所述多肽分子为由20个以下的氨基 酸所组成的直链或环形结构，其中每个氨基酸相互独立地为D型或L型，优选 Glu-Pro-Leu-Gln-Leu-Lys-Met (EM7)或 Cys (二硫键）-Ser-Thr-Asn-Pro-Lys-Val-Leu-Cy s (二硫键）（CC9)。 在本专利技术的一种优选实施方式中，所述造影单元选自Gd-DOTA，Gd-HP-D03A， Gd-D03A-butrol，Gd-DTPA-BMA，Gd-DTPA，Gd-DTPA-BMEA，Gd-BOPTA，Gd-EOB-DTPA 或其组合。 在本专利技术的一种优选实施方式中，每个所述的多肽分子直接或通过树枝状分子、 树枝状分子结构单元优选赖氨酸与所述的Gd络合物结合。 在本专利技术的一种优选实施方式中每个所述的多肽分子通过树枝状分子与所述的 Gd络合物1或2或3或4个结合。 在本专利技术的一种优选实施方式中所述的多肽分子与树枝状分子之间嵌入有间隔 子，所述的树枝状分子与Gd络合物之间嵌入有连接子。 在本专利技术的一种优选实施方式中，所述的间隔子和连接子选自直链状的氨基酸， 优选NH 2 (CH2) pC00H，NH2 (CH2CH20) qCH2C00H，其中p是0~12的整数，q是0~4的整数。当 P = 〇时，代表没有间隔子或连接子。 在本专利技术的一种优选实施方式中，每个所述的多肽分子通过其碳端或氮端与树枝 状分子连接；所述Gd络合物通过其羧基或氨基与树枝状分子连接，所述羧基选自乙酰基、 丙酰基或丁酰基，所述氨基选自乙胺基、丙胺基或丁胺基。 本专利技术还提供一种靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针的合成方法，其特征在 于：使用交叉保护脱保护策略的固相合成方法依次合成带有或不带有间隔子的靶向间充质 干细胞的多肽分子、带有或不带有间隔子或连接子的树枝状分子、和带有或不带有间隔子 的造影单元，连接革E向间充质干细胞的多肽分子和造影单元。 在本专利技术的一种优选实施方式中，靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针的合成 方法，其特征在于：将所述的靶向间充质干细胞的多肽分子、造影单元和/或树枝状分子中 的一个单元的羧基转化成活泼酯与另一单元的氨基、巯基或羟基进行偶联；或者通过点击 化学（click chemistry)连接多肽分子和造影单元。 本专利技术还提供一种间充质干细胞，其特征在于：所述的间充质干细胞被靶向该细 胞的多肽分子影像探针所标记。 在本专利技术的一种优选实施方式中，利用所述的多肽分子影像探针引入间充质干细 胞中的Gd浓度低于5X 109Gd/细胞时，磁共振?\加权成像对比度得以增强；利用所述的多 肽分子影像探针引入间充质干细胞中的Gd浓度高于5 X 109Gd/细胞时，磁共振1~2加权成像 对比度得以增强。 本专利技术提供了一种靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针，该多肽探针对间充质 干细胞具有高度的亲和力和靶向特异性，能对间充质干细胞精准定位。本专利技术创新地将靶 向间充质干细胞的多肽探针与造影单元进行偶联，发现能够显著增强磁共振加权成像对比 度。更重要的是本专利技术发现，间充质干细胞中的Gd浓度低于5X 109Gd/细胞时，磁共振?\ 加权成像对比度得以增强；Gd浓度高于5Χ 109Gd/细胞时，磁共振Τ2加权成像对比度本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种靶向间充质干细胞的多肽分子影像探针，该分子探针包括：靶向间充质干细胞的多肽分子和造影单元，所述造影单元是金属Gd络合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邓宗武，谭波，李彬彬，张宏岩，张海禄，
申请(专利权)人：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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