一种制备奥贝胆酸中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种以7-氧代-石胆酸（II）为原料制备奥贝胆酸重要中间体3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸（I）及其衍生物（IA）的方法，（II）经3位羟基或3位羟基及24位羧基保护或直接未进行任何保护、进一步与乙醛通过羟醛缩合反应从而得到3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸（I）及其衍生物，用于制备奥贝胆酸，本发明专利技术步骤简单，收率较高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由7-氧代-石胆酸为原料制备奧贝胆酸（obeticholic acid)重要中 间体3- α -居基-6-亚己基-7-丽基-5-目-胆焼酸及其衍生物的方法。
技术介绍
奧贝胆酸与体内天然胆汁酸成分碟去氧胆酸（CDCA)的结构类似，其生物利用度、 药理毒理等性质更容易适应生物体要求，该药II期临床试验结果很成功。试验中不良反 应较温和，患者顺应性较好，目前正在开展单用该药治疗PBC的III期临床试验。该药可 能作为新一类的非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic化tty liver disease /non-alcoholic steatosis h巧atitis, NAFLD/NASH)和原发性胆汁齡积性肝硬 化（primary cholestasis cirrhosis, PBC)针对性治疗用药。 W002072598公开了一种制备奧贝胆酸的方法，其反应路线如下：该方法虽然步骤较短，但是收率极低(总收率为3. 5%)，并且，每个中间体均需柱层析纯 化，操作繁琐且成本高。另外，该方法使用到了具有致癌性的六甲基磯醜Η胺（HMPA)，该方 法的工艺路线难W实现工业化生产。 W02006122977公开另一种制备奧贝胆酸的方法，其合成路线如下：该方法的工艺路线较长，收率较高(总收率为24. 6%，第5步中间体收率为44. 12%)， 但该工艺中含有两步超低温反应，操作繁琐、不便。其中，该反应线路中的重要中间体 3- α -居基-6-亚己基-7-丽基-5-目-胆焼酸或醋、離的制备工艺还使用到了有毒、易挥 发、腐蚀性强的Η甲基氯娃焼W及强刺激性和腐蚀性的Η氣化测己離，对环境不友好、不利 于工业化生产，另外，采用双娃焼保护，成本较高。因此，有必要研究一种环保、低成本合成 3- α -居基-6-亚己基-7-丽基-5-目-胆焼酸（I)及其衍生物（Ια)的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备奧贝胆酸的重要中间体3-α -居基-6-亚己 基-7-丽基-5-目-胆焼酸（I)及其衍生物（Ια)的方法，本专利技术的优势在于制备该中间体收 率高（60. 09%，现有技术为44. 12%)，且避免了使用对环境有毒有害的物质，生产成本低，操 作简便，更适合工业化生产。 上述所说的合成奧贝胆酸的重要中间体，也称为奧贝胆酸中间体，为式（Ια)化合 物，(Ια)中，Q为氨或居基的保护基，所述保护基选自Η甲基娃基，叔了基二甲基娃基、叔了 基二苯基娃基、予基、对甲氧基予基、四氨化喃基、2-己氧基己基、甲氧基甲基、帰丙基、己醜 基、苯甲醜基和特戊醜基，R为H、-CH3、-CH2CH3或-CHzPh。当Q与R均为Η时，即为式（I)化 合物 在一实施方案中，本专利技术的一种制备奧贝胆酸中间的方法，所述中间体为式（Ια)化合 物，式（Ια)中，Q为氨或居基的保护基，所述保护基选自Η甲基娃基，叔了基二甲基娃基、叔 了基-苯基娃基、予基、对甲氧基予基、四氨化喃基、2-己氧基己基、甲氧基甲基、帰丙基、己 醜基、苯甲醜基和特戊醜基，R为Η、-邸3、-CH2CH3或-CHzPh，所述方法包括W下步骤： 1) 将式（ΠΙ)化合物溶于非质子溶剂中，在碱的作用下与己醒反应得到式（IV)化合 物，其中，式（III)和式（IV)化合物中的Q和R定义与式（Ια)相同， 2) 将式（IV)化合物溶解于有机溶剂中，在酸的作用下得到式（Ια)化合物。 在上述实施方案中，本专利技术的方法，优选的，Q选自氨、四氨化喃基、予基和己醜 基；R为Η或-CHzPh ;步骤1)中的非质子性溶剂选自己離、四氨巧喃、二氧六环，苯、甲苯、 二甲基甲醜胺己二醇二甲離和己二醇二己離，优选四氨巧喃，步骤1)中的碱选自二异丙基 胺基裡（LDA)、正了基裡（n-BuLi )、仲了基裡（s-BuLi )、叔了基裡（t-BuLi )、六甲基二娃基 胺基裡化iHMDS)、六甲基二娃基胺基钢（NaHMD巧和六甲基二娃基胺基钟（KHMDS)，优选二 异丙基胺基裡（LDA)，其中，碱与式（III)化合物的摩尔比为2-15 ;1， 骤1)中己醒与式 (III)化合物的摩尔比为2-15 ;1 ;步骤2)中的有机溶剂选自甲苯、四氨巧喃、二氧六环、二 甲基甲醜胺和二甲基己醜胺，优选甲苯或四氨巧喃，步骤2 )中的酸选自盐酸、磯酸、硝酸、对 甲苯礙酸和对甲苯礙酸化巧盐，优选对甲苯礙酸或盐酸。 在上述实施方案中，本专利技术的方法，进一步包括式（III)化合物的制备，其中，Q为 氨或居基的保护基，所述保护基选自Η甲基娃基，叔了基二甲基娃基、叔了基二苯基娃基、 予基、对甲氧基予基、四氨化喃基、2-己氧基己基、甲氧基甲基、帰丙基、己醜基、苯甲醜基和 特戊醜基，R为Η、-邸3、-CH2CH3或-CHzPh，其条件是式（III)的Q与R不同时为氨，包括在 有机溶剂中将式（II)化合物的3位居基或3位居基和24位駿基上保护基，得到式（III)化 合物，其中所述有机溶剂选自二氯甲焼、己腊、己酸己醋、四氨巧喃、二氧六环和甲苯，优选 二氯甲焼、己腊或四氨巧喃。本专利技术的一种制备奧贝胆酸中间的方法，所述中间体为式（I)化合物，所述方法包括W下步骤： 1)将式（II)化合物溶于非质子溶剂中，在碱的作用下与己醒反应得到式（IV)化合 物，其中，虚线0表示取代基可位于α位或目位。 2)将式（IV)化合物溶解于有机溶剂中，在酸的作用下得到式（I)化合物。 在上述实施方案中，本专利技术的方法，步骤1)中的非质子性溶剂选自己離、四氨巧 喃、二氧六环，苯、甲苯、二甲基甲醜胺己二醇二甲離和己二醇二己離，优选四氨巧喃，步骤 1)中的碱选自二异丙基胺基裡（LDA)、正了基裡（n-BuLi)、仲了基裡（s-BuLi)、叔了基裡 (t-BuLi)、六甲基二娃基胺基裡化iHMDS)、六甲基二娃基胺基钢（NaHMD巧和六甲基二娃基 胺基钟（KHMDS)，优选二异丙基胺基裡（LDA)，其中，碱与式（II)化合物的摩尔比为2-15 ; 1， 步骤1)中己醒与式（II)化合物的摩尔比为2-15 ; 1 ;步骤2)中的有机溶剂选自甲苯、四氨 巧喃、二氧六环、二甲基甲醜胺和二甲基己醜胺，优选甲苯或四氨巧喃，步骤2 )中的酸选自 盐酸、磯酸、硝酸、对甲苯礙酸和对甲苯礙酸化巧盐，优选对甲苯礙酸或盐酸。 本专利技术的一种制备奧贝胆酸中间的方法，所述中间体为式（I)化合物，所述方法包括w下步骤： 1) 式（II)化合物在有机溶剂中反应得到3位居基被保护的中间体式（IIΙα)化合物，其中Q为居基的保护基，且在酸性条件下可W脱去的基团，包括四氨化喃基、2-己氧基 己基、甲氧基甲基、予基、己醜基或帰丙基，优选四氨化喃基、予基或己醜基； 2) 将式（ΙΙΙα)化合物溶于非质子有机溶剂中，在强碱性试剂二异丙基胺基裡的作用 下与己醒反应得到式（IVa)化合物，其中，式（IVa)中Q与（ΙΠα)中定义相同，虚线0表示取代基可位于α位或目位； 3)将式（IVa)化合物溶解于有机溶剂中，在对甲苯礙酸或盐酸的作用下得到式（I)化 合物。 在上述实施方案中，本专利技术的方法，步骤1)中所用的有机溶剂为二氯甲焼、己腊、 己酸己醋、四氨巧喃、二氧六环、甲苯，优选二氯甲焼、四氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奥贝胆酸中间体的方法，所述中间体为式（IA）化合物， 式（IA）中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、四氢吡喃基、2‑乙氧基乙基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基，R为H、‑CH3、‑CH2CH3或‑CH2Ph，所述方法包括以下步骤：1） 将式(III)化合物溶于非质子溶剂中，在碱的作用下与乙醛反应得到式（IV）化合物，其中，式III和式IV中的Q和R定义与式（IA）相同，2） 将式（IV）化合物溶解在有机溶剂中，在酸的作用下得到式（IA）化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：上官彦，刘启万，董小峰，吴禄春，万咏清，郑德平，叶文润，雷皇书，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85