一种丙戊酸钠药物中间体二丙基氰乙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1-氨基丙烷3.7--3.9mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度110--150rpm,升高溶液温度至70--75℃，保持回流60--90min,溶液颜色加深后，升温至80--85℃，保持3--4h,然后升温至90--95℃，保持2--3h,然后升温至100--105℃，保持80--120min,然后降低溶液温度至10--15℃，加入氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用硝基甲烷提取3--5次，合并有机层和硝基甲烷层，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
丙戊酸钠药物为抗癫痫药，本品能增加 GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高 抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实 验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na + 通道的作用。对肝脏有损害。主要 用于单纯或复杂肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有 一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1~4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100 %，有 效血药浓度为50~10(^8/1111。血药浓度约为5〇11^/1111时血浆蛋白结合率约94% ;血药浓度约 为100μg/ml时，血浆蛋白结合率约为80%~85%。血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不 良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度(脑液内的浓度为 血浆中浓度的10%~20%)，tl/2为7~10小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织 等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出。能通过胎 盘，能分泌入乳汁。二丙基氰乙酸甲酯作为丙戊酸钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高 药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供， 包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯（2) 1.73mol，氯化亚锡0.56mol，1-氨基丙烷3.7-3.9mol，亚硫酸钠0.61mol，控制搅拌速度 110-150rpm，升高溶液温度至70-75°C，保持回流60-90min，溶液颜色加深后，升温至 80-85°C，保持3-4h，然后升温至90-95°C，保持2-3h，然后升温至100-105°C，保持80- 120min，然后降低溶液温度至10-15°C，加入氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水 层用硝基甲烷提取3-5次，合并有机层和硝基甲烷层，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水， 在乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯（1)。 其中，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的硝基甲烷 质量分数为65-70%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述 的甲苯质量分数为80-85%，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸钙中的任意一 种，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。 整个反应过程可用如下反应式表示： 本专利技术优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。【具体实施方式】 下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明： 实例 1: 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯（2) 1 · 73mol，氯化亚锡0 · 56mol，1-氨基丙烷3 · 7mol，亚硫酸钠0.61mol，控制搅拌速度llOrpm, 升高溶液温度至70°C，保持回流60min，溶液颜色加深后，升温至80°C，保持3h，然后升温至 90°C，保持2h，然后升温至100°C，保持80min，然后降低溶液温度至10°C，加入质量分数为 15 %氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用质量分数为65 %硝基甲烷提取3次， 合并有机层和硝基甲烷层，溴化钾溶液洗涤，质量分数为80 %甲苯洗涤，活性氧化铝脱水， 在质量分数为90%乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯259.60g，收率82%。 实例2:在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯（2) 1 · 73mol，氯化亚锡0 · 56mol，1-氨基丙烷3.8mol，亚硫酸钠0.61mol，控制搅拌速度130rpm, 升高溶液温度至72°C，保持回流80min，溶液颜色加深后，升温至82°C，保持3h，然后升温至 92°C，保持2h，然后升温至103°C，保持90min，然后降低溶液温度至12°C，加入质量分数为 17 %氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用质量分数为68 %硝基甲烷提取4次， 合并有机层和硝基甲烷层，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为82 %甲苯洗涤，无水硫酸钙脱水， 在质量分数为92%乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯272.27g，收率86%。 实例3: 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯（2) 1 · 73mol，氯化亚锡0 · 56mol，1-氨基丙烷3.9mol，亚硫酸钠0.61mol，控制搅拌速度150rpm, 升高溶液温度至75°C，保持回流90min，溶液颜色加深后，升温至85°C，保持4h，然后升温至 95°C，保持3h，然后升温至105°C，保持120min，然后降低溶液温度至15°C，加入质量分数为 20 %氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用质量分数为70 %硝基甲烷提取5次， 合并有机层和硝基甲烷层，溴化钾溶液洗涤，质量分数为85 %甲苯洗涤，活性氧化铝脱水， 在质量分数为95%乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯288.10g，收率91 %。【主权项】1. ，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯（2)1.73mol， 氯化亚锡0.56mol，l-氨基丙烷3.7-3.9mol，亚硫酸钠0.61mol，控制搅拌速度110 - 150rpm，升高溶液温度至70-75°C，保持回流60-90min，溶液颜色加深后，升温至80-85 °C，保持3-4h，然后升温至90-95°C，保持2 - 3h，然后升温至100 - 105°C，保持80 - 120min，然后降低溶液温度至10-15°C，加入氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水 层用硝基甲烷提取3-5次，合并有机层和硝基甲烷层，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水， 在乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯（1);其中，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量 分数为15-20%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为65-70%，步骤（i)所述的盐溶液为 溴化钾、硝酸钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述，其特 征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为80-85%。3. 根据权利要求1所述，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸钙中的任意一种。4. 根据权利要求1所述，其特 征在于，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。【专利摘要】，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1-氨基丙烷3.7--3.9mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度110--150rpm,升高溶液温度至70--75℃，保持回流60--90min,溶液颜色加深后，升温至80--85℃，保持3--4h,然后升温至90--95℃，保持2--3h,然后升温至100--105℃，保持80--120min,然后降低溶液温度至10--15℃，加入氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用硝基甲烷提取3--5次，合并有机层和硝基甲烷层，盐溶液洗涤，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种丙戊酸钠药物中间体二丙基氰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亚锡0.56mol,1‑氨基丙烷3.7—3.9mol,亚硫酸钠0.61mol,控制搅拌速度110—150rpm,升高溶液温度至70‑‑75℃，保持回流60—90min,溶液颜色加深后，升温至80‑‑85℃，保持3—4h,然后升温至90‑‑95℃，保持2—3h,然后升温至100‑‑105℃，保持80—120min,然后降低溶液温度至10‑‑15℃，加入氯化钾溶液300ml使固体溶解，分出有机层，水层用硝基甲烷提取3—5次，合并有机层和硝基甲烷层，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体二丙基氰乙酸甲酯(1)；其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硝酸钠中的任意一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：成都切斯特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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