抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途制造技术

本发明专利技术提供特异性结合程序性死亡-1(PD1、Pdcd-1或CD279)、抑制免疫细胞中PD1介导的细胞信号传导及活性，并结合PD1的配体所需要的一套氨基酸残基的抗体，及这些抗体治疗或诊断由PD1介导的功能所调控的癌症、传染性疾病或其他病理病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 专利技术背景 程序性死亡-UProgrammed Death-1 ;PD-1，也称为CD279)是一种与CD28/CTLA4共 同刺激/抑制受体家族相关的55KD受体蛋白质（Blank等人，2005Cancer Immunol Immunother 54:307-314)。在小鼠及人类中克隆及表征了编码PD-1的基因及cDNAQshida 等人，199沈MB0 J 11:3887-3395;Shinohara等人，1994Genomics 23:704-706)。全长PD-1 含有288个氨基酸残基(NCBI登录号:NP_005009)。它的胞外域由氨基酸残基1-167组成，而 胞质C末端尾部包含残基191-288,该尾部具有两个假设性免疫调苄基序，一个是基于免疫 受体酪氨酸的抑制基序（ITIM;Vivier等人，1997Immunol Today 18:286-291 )，一个是免疫 受体酪氨酸转换基序（ITSM;Chemnitz等人，2004J Immunol 173:945-954)。 迄今为止，两个序列相关配体PD-LUB7-H1)与PD-L2(B7-DC)已被鉴定为与PD-1特 异性相互作用，诱导细胞内信号转导，该细胞内信号转导抑制CD3及CD28介导的T细胞激活 (Ri 1巧，2009Immunol Rev 229:114-125)，继而削弱T细胞活性(例如，减少细胞增殖、比-2 与IFN- γ分泌，W及其他生长因子及细胞因子分泌）。 经常在诸如Τ细胞、Β细胞、单核细胞及天然杀伤(ΝΚ)细胞等免疫细胞中发现PD-1 的表达。PD-1很少在诸如肌肉、上皮、神经元组织等其他人类组织中表达。此外，高水平的 PD-1表达常常与免疫细胞的激活关联。举例而言，当藉由植物血球凝集素(ΡΗΑ)或佛波醇醋 (12-0-十四酷基佛波醇-13-乙酸醋或ΤΡΑ)激活人类Τ细胞系Jurkat时，在Western印迹中可 见PD-1的表达上调（Vibharka等人，1997EXP Cell Res 232:25-28)。在被抗CD3抗体刺激 后，在受刺激鼠类T淋己细胞及B淋己细胞中及在原代人类CD4巧细胞中观察到相同现象 (Aga1:a等人，1996Int Immunol 8:765-772;Bennett等人，2003J Immunol 170:711-118)〇Τ 效应细胞刺激后的PD-1表达增强使得朝耗竭及减少免疫活性方向再导向激活的Τ效应细 胞。因此，PD-1介导的抑制信号在免疫耐受方面起到重要作用（Bour-Jordan等人， 2011Immunol Rev 241:180-205)〇 在各种设及不同类型组织及器官的癌症方面，报告了肿瘤浸润淋己细胞(TIL)中 的PD-1表达及肿瘤细胞中的PD-1配体表达的增强，所述组织及器官诸如肺化onisM等人， 2004Clin Cancer Res 10:5094-5100)、肝（Shi等人，2008Int J Cancer 128:887-896;Gao 等人，2009Clin Cancer Res 15:971-979)、胃（Wu等人，2006Acta Histochem 108:19-24)、 肾（Thompson等人，2004Proc 化tl Acad Sci 101:17174-17179;Thompson等人，2007Clin Cancer Res 13:1757-1761)、乳腺（Ghebeh 等人，2006Neoplasia 8:190-198)、卵巢 (化manisM等人，2007Proc 化tl Acad Sci 104:3360-3365)、膜腺（Nomi等人，2007Clin Cancer Res 13:2151-2157)、黑素细胞化ino等人，2010Cancer 116:1757-1766)及食道 (OhigasM等人，2005Clin Cancer Res 11: 2947-2953)。更经常地，那些癌症中的PD-1 及 PD-Ll增强表达与患者生存结果的不良预后关联。具有抑制异体移植癌细胞生长的PD-1基 因敲除的转基因小鼠进一步阐明在癌症根治或耐受的免疫系统调控中PD-1信号传导的重 要性（Zhang 等人，2009Blood 114:1545-1552)。 PD-1信号传导上调不仅导致对癌生长的免疫耐受，而且导致人类中的病毒感染及 扩充。流行性肝感染病毒皿V及HCV诱导肝细胞中的PD-1配体的过度表达及激活Τ效应细胞 中的PD-1信号传导，从而引起Τ细胞耗竭及对病毒感染的耐受(Boni等人，2007J Virol 81: 4215-4225 ;Golden-Mason等人，2008J Immunol 180:3637-3641)。同样地，HIV感染常常藉 由类似机制避开人类免疫系统。括抗剂分子对PD-1信号传导的治疗性调控可从耐受中反转 免疫细胞，并经再激活W根治癌症及慢性病毒感染（Blank等人，2005Cancer Immunol Immunother 54:307-314;0kazaki等人，2007Int Immunol 19:813-824)。 专利技术概述 本专利技术提供PD-1的免疫抑制的方法及组合物。在一个方面中，本专利技术提供一种抗 体抗原结合域，该抗体抗原结合域特异性结合人类PD-1，且包含具有选自序列编号11-22、 31-42及59-63的序列的互补决定区（CDR)。 CDR可经历重组成为重链可变区（Vh)及轻链可变区（VK)，所述区分别包含（CDR-H1、CDR-H2及CDR-册）及（CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)序列，且保持特异于PD-1的结合及/或功 能性。 在特定实施方案中，域包含重链可变区(化)或轻链可变区(VK)，所述可变区包含： 在特定实施方案中，域包含重链可变区（化)及/或轻链可变区(VK)，所述可变区包 含： a)mu317 CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号 11-13); CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (序列编号 14-16); b)mu326 CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号 17-19); CDR-LUCDR-L2及CDR-L3(序列编号20-22); c)317-4B6 CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号31-33); CDR-LUCDR-L2及CDR-L3(序列编号:34-36); d)326-4A3 CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号37-39); CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号40-42); e)317-l CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号 11、59、13); CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3(序列编号 14-16); f)317-4B2 CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号 11、60、13); 〔03-1^、〔01?-1^2及〔01?-1^3(序列编号61、15、16);g)317-4B5 CDR-HUCDR-肥及CDR-册（序列编号 11、60、13); 〔03-1^、〔01?-1^2及〔01?-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体抗原结合域，该抗体抗原结合域特异性结合人类PD‑1，且该抗体抗原结合域包含具有选自序列编号11‑22、31‑42及59‑63的序列的互补决定区(CDR)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋兢，李康，张彤，徐兰兰，刘琦，彭浩，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY