本发明专利技术涉及一种用于治疗受试者的癌症的适于同时、单独或顺序施用的组合的药物组合物，所述组合的药物组合物包含：(a)缀合物，所述缀合物包含：(i)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多肽，和(ii)包含IL-15Rα的sushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽；编码所述缀合物的多核苷酸或包含这种多核苷酸的载体；和(b)拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体或其片段，编码所述抗体或其片段的多核苷酸或包含这种多核苷酸的载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本国际专利申请要求于2013年8月8日提交的欧洲专利申请EP13003964.7的优先 权，该申请以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及新的"组合的药物组合物"，更具体地涉及用于治疗癌症的特异性IL-15超激动剂和诘抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体的组合。
技术介绍
适应性免疫响应涉及称为T细胞和B细胞的两种主要淋巴细胞类别的活化、选择和 克隆性增殖。当遭遇抗原后，T细胞增殖并分化为抗原特异性效应细胞，而B细胞增殖并分化 为抗体分泌细胞。 T细胞的活化是一个多步骤的过程，这一过程需要T细胞和抗原呈递细胞(APC)之 间的若干信号传导事件。对于T细胞活化的发生，必须有两种信号传递至静息T细胞。 第一种信号由抗原特异性T细胞受体(TcR)介导，并赋予免疫响应特异性。 第二种共刺激信号调节响应的幅度并通过T细胞上的辅助受体传递。这些受体包 括免疫抑制受体(例如CTL-A4JD-1或抑制性KIR)和共刺激受体(例如CD40、4-1BB、0X_40或 糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关蛋白（GITR))。 根据免疫抑制受体的抑制或共刺激受体的活化，已经开发了多种治疗策略来增强 免疫系统的抗肿瘤响应。 事实上还设想了组合的策略。现在，根据所测试的化合物得到的结果具有很大的 不确定性。 专利技术概述 现在，专利技术人展示了其命名为RLI的特异性化合物和拮抗T细胞活化的抑制中牵涉 的免疫通路的抗体的组合，这种组合导致很高比例的肿瘤消退，而这种消退是基于仅采用 RLI或免疫抑制受体拮抗剂所获得的肿瘤消退不能想象的。 此外，采用低剂量的组合也获得这一协同作用，在该低剂量的组合中低剂量的RLI 与低剂量的抗-PD1组合。惊奇的是，与前述组合相比，这一组合提供了强的、协同的肿瘤生 长抑制。 这种强的协同作用能够想到新的疗法。 因此，本专利技术涉及一种用于治疗受试者的癌症的适于同时、单独或顺序施用的组 合的药物组合物，所述组合的药物组合物包含： 1)缀合物，所述缀合物包含：（i)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多 肽，和（i i)包含IL-15Ra的sushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽;编码所述缀合物 的多核苷酸或包含这种多核苷酸的载体;和 2)拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体或其片段，编码所述抗体或其 片段的多核苷酸，或包含这种多核苷酸的载体， 作为用于治疗受试者的癌症的同时、单独或顺序使用的组合制剂。 第二方面，本专利技术涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者同 时、单独或顺序地施用治疗有效量的如下物质的步骤： 1)上述缀合物，编码所述缀合物的核酸序列，或包含这种多核苷酸的载体，和 2)拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体或其片段，编码所述抗体或其 片段的核酸序列，或包含这种多核苷酸的载体。【附图说明】 图1示出了用于小鼠癌症模型的BI0XCELL抗-PD1注射实验规程。 图2示出了CT26模型中存在的TIL。 图3示出了小鼠中抗-PD1 (RPMI1 -14)和RLI的组合疗法。 图4示出了对于抗-PD1/RLI组合治疗的小鼠的存活。 图5示出了用于小鼠癌症模型的注射实验规程。 图6示出了小鼠中抗-PD 1 (mBAT)和RLI的组合疗法。 专利技术详述 缀合物 术语"白细胞介素15"为其在本领域的一般含义，是指具有类似于IL-2的结构的细 胞因子(GRABSTEIN 等，Science，vol. 264(5161 )，p: 965-968,1994)。这种细胞因子也被称为 IL-15、IL15或MGC9721。这种细胞因子和IL-2共享许多生物活性，且发现它们结合相同的促 红细胞生成素受体亚基。因此，IL-15和IL-12可以竞争相同的受体，从而负调节彼此的活 性。已经证实，IL-15调节T细胞和自然杀伤细胞的活化和增殖，且证明⑶8+记忆细胞的数量 由IL-15这种细胞因子和IL-2之间的平衡来控制。如实施例中所公开的，IL-15的活性可以 通过测定其对kit225细胞系的增殖诱导来测量(H0RI等，Blood，vol. 70(4)，p: 1069-72， 1987) 〇对于kit225细胞系的增殖诱导，所述IL-15或其衍生物具有人白细胞介素-15的活 性的至少10%，优选地至少25%，更优选地至少50%。所述白细胞介素15为哺乳动物白细胞介素15,优选地为灵长类动物白细胞介素 15,更优选地为人白细胞介素15。本领域技术人员可以简单地识别哺乳动物白细胞介素 15。作为实例，可以引用源 自野猪（Sus scrofa)(登录号：ABF82250)、褐家鼠 （Rattus norvegicus)(登录号：NP_ 037261)、小家鼠 （Mus musculus)(登录号：NP_032383)、牛（Bos Taurus)(登录号：NP_ 776515)、家兔(Oryctolagus cuniculus)(登录号：NP_001075685)、绵羊（Ovies aries)(登 录号：NP_001009734)、家猫（Felis catus)(登录号：NP_001009207)、食蟹猴（Macaca fascicularis)(登录号：BAA19149)、智人(登录号:NP_000576)、恒河猴(Macaca Mulatta) (登录号：NP_001038196)、土拨鼠 （Cavia porcellus)(登录号：NP_001166300)或绿猴 (Chloroce bussabaeus)(登录号:ACI289)的白细胞介素 15。本文所用术语"哺乳动物白细胞介素15"是指共有序列SEQ ID NO: 1。本领域技术人员可以简单地识别灵长类动物白细胞介素15。作为实例，可以引用 源自野猪（登录号：ABF82250)、家兔（登录号：NP_001075685)、食蟹猴（登录号：BAA19149)、 智人(登录号:NP_000576)、恒河猴(登录号:NP_001038196)或绿猴(登录号:ACI289)的白细 胞介素15。本文所用术语"灵长类动物白细胞介素15"是指共有序列SEQ ID N0:2。本领域技术人员可以简单地识别人白细胞介素15,且所述人白细胞介素15是指氨 基酸序列SEQ ID N0:3。 本文所用术语"白细胞介素15的衍生物"是指与选自SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2和 SEQ ID NO: 3的氨基酸序列具有至少92.5% (即对应于约10个氨基酸置换）、优选地至少 96% (即对应于约5个氨基酸置换）、更优选地至少98.5% (即对应于约2个氨基酸置换)或至 少99% (即对应于约1个氨基酸置换）同一性百分数的氨基酸序列。本领域技术人员根据其 自身的知识及本专利申请的教导可以简单地识别这类衍生物。作为这类衍生物的实例，可 以引用国际专利申请PCT W0 2009/135031中描述的那些。还应当理解的是天然的氨基酸可 以被化学修饰的氨基酸替换。通常，这种化学修饰的氨基酸增加多肽的半衰期。 本文所用术语两个氨基酸序列之间的"同一性百分数"是指通过将进行比较的两 个序列的最佳比对获得的所述两个序列之间相同氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗受试者的癌症的适于同时、单独或顺序施用的组合的药物组合物，所述组合的药物组合物包含：a)缀合物，所述缀合物包含：(i)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多肽，和(ii)包含IL‑15Rα的sushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽；编码所述缀合物的多核苷酸或包含这种多核苷酸的载体；和b)拮抗T细胞活化的抑制中牵涉的免疫通路的抗体或其片段，编码所述抗体或其片段的多核苷酸，或包含这种多核苷酸的载体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·贝查德，N·沙皮，M·德布瓦，
申请(专利权)人：赛腾制药，古斯塔夫鲁西研究所IGR，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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