一种纳布啡酸式盐的精制工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种纳布啡酸式盐的精制方法，步骤如下：a)纳布啡粗品加入有机溶剂溶解，经脱色，过滤，减压浓缩和静置析晶得纳布啡；b)纳布啡60～70℃加热溶解于纯化水，滴加稀酸调节pH至3～4，再经析晶等操作得到纳布啡酸式盐。该方法能显著提高纳布啡酸式盐原料药产品质量和纯度，制备出符合注射剂在内所用剂型要求的纳布啡酸式盐原料药。此外，本发明专利技术的精制方法操作简单，收率高，易于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种精制工艺，具体为一种纳布啡酸式盐的精制工艺。
技术介绍
纳布啡酸式盐有很多种，其酸既可以为无机酸，也可以为有机酸，例如HC1、HBr、 HI、H2S04、CH3C00H、草酸、枸橼酸等，其中临床上为盐酸纳布啡。 盐酸纳布啡化学名为（-)-17(环丁烷甲基）_4, 5α-环氧吗啡-3,6α，14-羟基盐 酸盐，化学结构式为： 盐酸纳布啡是阿片受体混合激动-拮抗剂。临床用于各种疾病引起的中度到重度 疼痛的止痛治疗，如肿瘤、癌症、肝和胆囊痛以及术后PCA自控镇痛等。盐酸纳布啡与其他 阿片类镇痛药相比，具有不良反应少，毒副作用低等特点。盐酸纳布啡作为强效镇痛剂，能 拮抗μ受体，激动k受体，对〇受体的激动效应很弱，故很少有不适感产生，不会出现升血 压、心率加快现象。临床上广泛用于平衡麻醉中的辅助剂，用于术前、术后镇痛和分娩镇痛。 盐酸纳布啡与其他阿片类镇痛药相比，具有不良反应少，毒副作用低等特点。纳布啡在与吗 啡联合用药时能阻断吗啡单独应用时易产生的耐受性和依赖性，且纳布啡与纳洛酮不同的 是，纳布啡不减弱吗啡的镇痛效果。纳布啡镇痛强度约为盐酸哌替啶10倍、镇痛新的3~ 4倍，与吗啡相当，可明显消除在使用其他阿片类药物时存在的不良反应。 盐酸纳布啡的合成路线有两条，一条以蒂巴因为起始原料，另外一条是以吗啡为 起始原料的合成路线。这两种合成路线得到的成品中都存在6-位羟基β异构体偏高的 问题。在纳布啡的合成过程6-位羟基β异构体很容易生成。对含有6-位羟基β异 构体的盐酸纳布啡进行精制，然而在精制过程中会消耗大量溶剂，也会导致反应收率降 低。目前的文献主要集中在盐酸纳布啡的合成方法上，例如：v〇nBraun介绍了使用溴化 氰作为试剂来合成纳布啡及其类似化合物，但是溴化氰毒性高且反应速率较低（J.Chem. Ber. 1990, 33, 1438)。美国专利US7405301采用γ-Mn02光催化合成了纳布啡及其类似化 合物，这种光催化反应避免使用剧毒试剂溴化氰和昂贵的氯甲酸乙烯酯，然而粗品通过色 谱柱分离很难实现工业化生产。US3332950采用氢化铝锂还原后产品中含有10% 6-位羟 基β异构体。专利国际申请W095/32973虽然有一定的改进，但是产品中仍然含有1%左右 6-位羟基β异构体。目前，现有技术中纳布啡酸式盐的精制方法：精制的量非常小，方法较为繁琐 (如：色谱柱分离、多次重结晶、），而且精制效果不理想。为得到纯度更高的纳布啡及酸式 盐，并简化工艺满足工业生产的需求，本领域需要一种纳布啡酸式盐的新的精制方法。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术的不足，提供一种新的纳布啡酸式盐精制方法。该方法能 显著提高纳布啡酸式盐原料药产品质量和纯度的精制工艺。制备出符合注射剂在内所用 剂型要求的纳布啡酸式盐原料药。本专利技术操作简单，收率高，易于实现工业化生产。其中， 纳布啡粗品是以吗啡碱为起始物料，通过乙氧羰基化、酮基化、乙酰化、氧化、还原、氢化、水 解、酰化、酰胺还原等反应得到（例如现有技术公开的纳布啡合成方法）。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种纳布啡酸式盐的精制方法，步骤如 下： a).在60~70°C回流下使纳布啡粗品溶解在有机溶剂中，然后加入药用炭脱色 10~20分钟；过滤，减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡粗品以克计的重量2~3倍， 自然冷却后，置冰柜静置析晶8小时以上；过滤，真空干燥，得纳布啡； b).将步骤a)制得的纳布啡和纯化水的混合物加热至60~70°C，滴加稀酸调节 pH至3~4,在纳布啡固体全溶后降温至40±5°C，加入药用炭，保温脱色10-20分钟；趁热 过滤，滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡以克计的重量的1. 5~2. 5倍，自然冷却 后，0~10°C静置析晶8小时以上；过滤，真空干燥得纳布啡酸式盐。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，所述的纳 布啡酸式盐可以为纳布啡无机酸盐或纳布啡有机酸盐，可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙 酸、酒石酸、草酸、枸橼酸或苯甲酸的盐，优选地，可以为盐酸纳布啡。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a) 中所述有机溶剂可以为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙醚等中的一种或几种，优选地，为甲 醇；所述有机溶剂的以毫升计的用量为纳布啡粗品以克计的的10~30倍。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b) 中所述稀酸可以选自无机酸或者有机酸；无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等中的 一种或者多种；有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、枸椽酸、苯甲酸等中的一种或者多种； 优选地，所述稀酸为盐酸或氢溴酸。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b) 中所述稀酸的以摩尔计的用量是步骤a)制得的纳布啡量的以克计的重量的0. 5~2倍；优 选地为1倍。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a) 中所述搅拌溶解纳布啡的温度为于60~70°C;更优选搅拌溶解温度为60-65°C。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a) 中所述溶解后其降温至10~_5°C;更优选降温至5~_5°C。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a) 中所述真空干燥为45±5°C下减压干燥6小时。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)， 加入纯化水的以毫升计的用量是步骤a)制得的纳布啡的以克计的重量的20-30倍。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，在步骤 a)，药用炭的以克计的用量是纳布啡粗品以克计的重量的0. 01~0. 05倍；在步骤b)中，药 用炭的以克计的用量是步骤a)中制备的纳布啡的以克计的重量的0. 01~0. 05倍。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b) 中所述脱色的温度为35~45°C，更优选为40°C;脱色时间优选为10-20分钟，更优选为15 分钟。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b) 中所述析晶的温度为〇~l〇°C，更优选为5°C。 在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b) 中所述真空干燥为40~50°C真空干燥4小时，再升温至75~85°C真空干燥2小时。 与现有技术相比，本专利技术的优点： 1、本专利技术的方法中，纳布啡在一种酸性环境下精制，一方面去除杂质，同时由于纳 布啡在酸性条件下较稳定，可以避免在精制过程中产生新杂质。同时在成盐的过程中就是 一次精制，避免成盐后再碱化。 2、纳布啡酸式盐的重结晶的收率高达85%以上。 3、纳布啡酸式盐粗品颜色去除明显，一次精制就可以得到白色或类白色产品。 4、工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过一次成盐并重结晶的操作，而且经过该 方法后，杂质含量明显降低，纯度达到相关质量标准，收率明显提高并达到工业生产需要。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于说明 本专利技术而非限定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳布啡酸式盐的精制方法，其特征在于包含以下步骤：a)在60～70℃回流下使纳布啡粗品溶解在有机溶剂中，然后加入药用炭脱色10～20分钟；过滤，滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡粗品的以克计的重量的2～3倍，自然冷却后，置冰柜静置析晶8小时以上；过滤，真空干燥，得纳布啡；b)将步骤a)制得的纳布啡和纯化水的混合物加热至60～70℃，滴加稀酸调节pH至3～4，在纳布啡固体全溶后降温至35～45℃，加入药用炭，保温脱色10～20分钟；趁热过滤，滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡以克计的重量的1.5～2.5倍，自然冷却后，0～10℃析晶8小时以上；过滤，真空干燥，得纳布啡酸式盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张建勋，杨家柱，曾华荣，周雪平，于飞，熊秀林，付涛，郑炜，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42