用于治疗疼痛的4,5a‑环氧基吗啡喃的6‑酰氨基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种由下式表示的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的4,5a-环氧基吗啡喃的6-酰氨基衍生物相关专利申请的交叉引用本申请要求2010年10月19日提交的美国临时申请61/394,481的优先权，其全部内容通过引用方式并入本文。联邦资助研究本专利技术由美国国立卫生研究院(NIH)资助的合同号为DA02615、DA06241和DA00220R01的政府支持完成。政府享有本专利技术的某些权利。
本专利技术涉及与阿片受体结合的4,5a-环氧基吗啡喃的6-酰氨基衍生物。该化合物可用作止痛剂。
技术介绍
由于在1805年分离得到了吗啡，因此，鸦片制剂已经成为引人注目的研究课题，并且已经鉴定了数千种具有鸦片制剂或鸦片制剂类活性的化合物。许多阿片受体-交互作用化合物(包括用于制备止痛剂的那些化合物(例如，吗啡)和用于治疗药瘾的那些化合物(例如，美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮))通过触发中枢神经系统(CNS)中的μ阿片受体并穿过血脑屏障，从而在人体中发挥作用。但是，由于在CNS之外也存在μ阿片受体，因此，这些鸦片制剂通常会引起不希望的外周副作用。通常，这些外周副作用表现在胃肠(GI)道和呼吸系统。例如，长时间吗啡给药通常导致便秘；并且长时间吗啡给药最终会导致患者产生危及生命的呼吸抑制。其他副作用似乎是由吗啡样化合物的中枢作用引起的。这些μ配体的中枢副作用包括身体依赖(成瘾)和镇静。因此，能够治疗疼痛症状但不会引起某些或全部的外周和中枢副作用的药物将是最有价值的。
技术实现思路
本专利技术的化合物可用作止痛剂，该止痛剂不易于造成便秘和呼吸抑制。一方面，本专利技术涉及式I表示的化合物：其中：R1选自：(a)除环丙基甲基之外的其他C2-C10烃；以及(b)-CH2-Het，其中Het是五元杂环或六元杂环。R2选自氢、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧杂烷基和(C1-C6)酰基氧杂烷基；R3选自氢和(C1-C6)烷基；R4选自：(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氨基、溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(b)任选被取代的亚萘基；(c)任选被取代的蒽；(d)任选被取代的芳族杂环；R8选自氢和(C1-C6)烷基；R10是任选被取代的苯基、任选被取代的芳族杂环或任选被取代的非芳族氧杂环或硫杂环；其中，在亚萘基、蒽、杂环或R10上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)酰基和(C1-C3)烷氧基。另一方面，本专利技术涉及式II表示的化合物：其中，R4a选自(a)其中R5a选自溴、氯、碘、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C2-C3)烷氧基和R10；(b)其中R6a选自羟基、硝基、氰基、(C2-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(c)其中R5选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；并且R6b选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10，或者R5和R6b连在一起为亚烷基二氧基，前提是R5和R6b均不为氯或氟；(d)其中R5b选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；R6选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；R7选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；以及(e)被1-3个取代基取代的亚萘基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(f)任选被1-3个取代基取代的蒽，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(g)除未取代的吡啶、喹啉或异喹啉之外的其他芳族杂环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含至少一种上式表示的化合物和药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术涉及一种用于缓解疼痛的方法，该方法包括对患有疼痛的受试者施用有效缓解疼痛量的上述化合物。专利技术详述本专利技术的止痛化合物主要为两类：由通式II表示的化合物，其中R1是环丙基甲基；以及由通式I表示的化合物，其中R1不是环丙基甲基。由通式I表示的化合物包括：其中R1为烯丙基的一系列化合物；以及其中R1为环丁基甲基的一系列化合物。当R1是-CH2-Het时，Het可以是四氢呋喃基。一方面，本专利技术涉及由式I表示的化合物：本专利技术的一些实施方案可以由下式表示：其是式I的子集。在这些化合物中，R1为环丁基甲基或烯丙基；R2选自氢、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧杂烷基和(C1-C6)酰基氧杂烷基；R3是氢或甲基；R4选自：(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(b)任选被取代的亚萘基；(c)任选被取代的蒽；(d)选自吡啶、噻吩、呋喃和吡咯的芳族杂环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基；R8为氢；以及R10为任选被取代的苯基、任选被取代的芳族杂环或任选被取代的非芳族氧杂环或硫杂环；其中，在亚萘基、蒽、杂环或R10上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)酰基和(C1-C3)烷氧基。在由式II表示的化合物的一些实施方案中，R4a为(g)：除未取代的吡啶、喹啉或异喹啉之外的其他芳族杂环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。在这些实施方案中，R4a还可以为除被溴、氯、甲基、甲氧基或氰基单取代的吡啶之外的其他芳族杂环。在这些实施方案中，R4a还可以为除未取代的嘧啶、噌啉、喹唑啉或哒嗪之外的其他芳族杂环。在一些实施方案中，在羟吗啡酮6位上的酰胺取代基是β构型，并且R8是氢：在一些实施方案中，R2为氢；在其他实施方案中，R2选自CH3、乙酰基、乙酰氧甲基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R3是氢；在其他实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R4或R4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.19 US 61/394,4811.一种由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1是烯丙基；R2选自氢、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧杂烷基和(C1-C6)酰基氧杂烷基；R3选自氢和(C1-C6)烷基；R4选自：(a)在除2-位或6-位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自溴、氯、碘、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和R10；(b)任选被取代的萘基；(c)任选被取代的蒽基；和(d)任选被取代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的9元或10元双环芳族杂环；R8选自氢和(C1-C6)烷基；并且R10是任选被取代的苯基；任选被取代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元芳族杂环；任选被取代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的9元或10元双环芳族杂环或任选被取代的选自苯并二噁烷、苯并二噁唑、二噁烷和四氢呋喃的非芳族氧杂环或硫杂环；其中，在萘基、蒽基、杂环或R10上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)酰基和(C1-C3)烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R3是氢或甲基；R4选自：(a)在除2-或6-位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自溴、氯、碘、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和R10；(b)任选被取代的萘基；(c)任选被取代的蒽基；和(d)任选被取代的选自吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉和苯并呋喃的芳族杂环；其中在萘基、蒽基或芳族杂环上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基；并且R8是氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中由下式表示的所述化合物：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为氢。5.根据权利要求3所述的化合物，其中R2选自乙酰基、乙酰氧甲基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH3。6.根据权利要求3所述的化合物，其中R3为氢。7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3为-CH3。8.根据权利要求3所述的化合物，其中R4为其中R5a选自溴、氯、碘、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和R10。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5a选自溴、氯、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和R10；并且R10选自苯基、呋喃基和苯硫基，其任选被1-3个独立地选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和乙酰基中的取代基取代。10.根据权利要求3所述的化合物，其中，R4为其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：加夫里尔·帕斯特纳克，苏斯鲁塔·马宗达，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：
国别省市：