本发明专利技术公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1509及其制备方法，其化学命名为N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺。本发明专利技术的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT 116、MDA-MB-468具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物上具有较好的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一种新型喹唑啉衍生物LU1509及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1509及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。它们对EGF受体或PDGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿病等作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。专利技术人发现，N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺有一定抗肿瘤活性，专利技术人提出与N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的专利技术。
技术实现思路
专利技术目的：为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种新型喹唑啉衍生物LU1509，其化学命名为N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺，其对MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT116、MDA-MB-468五株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。技术方案：为实现上述技术目的，本专利技术提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1509，其化学命名为N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺，其结构式如下所示：本专利技术进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，包括如下步骤：S1：在氮气保护下，向SOCl2中缓慢滴加DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60～100℃加热3～6小时，反应生成化合物(1)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；S2：将化合物(1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10℃以下，边搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物(2)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；S3：在氮气保护下，将化合物(2)与N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh3溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，优选地6～10h，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉；S4：将4-二甲氨基苯甲醛溶于四氢呋喃，0～10℃分批加入硼氢化钠，10～60℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即4-二甲氨基苯甲醇；S5：将化合物(4)溶于DMF，0～10℃分批加入NaH，10～60℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(5)，即N，N-二甲基-4-(4-硝苯基甲基)苯胺；S6：将化合物(5)溶于四氢呋喃，分批加入雷尼镍，通入氢气，20～100℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(6)，即4-[(4-二甲氨基)苯基]甲氧基苯胺；S7：将化合物(6)与化合物(3)溶于正丁醇，加三氟乙酸，在60～100℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(7)，即N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺。优选地，步骤S1中，DMF的滴速为2～3ml/min，SOCl2、DMF、7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比为500～1000mL∶10～20mL∶100～150g；步骤S2中，所述氨甲醇溶液的浓度为7M，氨甲醇溶液的滴速为3～10ml/min，氨甲醇溶液的用量为每克化合物(1)加入10～20ml。步骤S3中，所述的DTAD分3～6批加入，间隔2～4小时/次，其中，N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1∶1∶1∶0.8～1.4。步骤S4中，4-二甲氨基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔用量比为1∶0.4～2.5。步骤S5中，所述的NaH分3～6批加入，间隔5～10分钟/次，其中，化合物(4)、1-氟-4-硝基苯与NaH的摩尔用量比为1∶1∶0.6～2.5。步骤S6中，雷尼镍的用量为每克化合物(5)加入雷尼镍0.1～0.5g。步骤S7中，化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1∶1∶0.01～0.2。本专利技术进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。本专利技术同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述新型喹唑啉衍生物和药学上可接受的载体。更近一步地，本专利技术提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的用途。同时，本专利技术还提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1509或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。最后，本专利技术提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1509或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。有益效果：本专利技术公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1509，并采用MTT法评价其抑制MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT116、MDA-MB-468五株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这五种肿瘤细胞增殖的IC50值，结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物LU1509对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。附图说明图1为喹唑啉衍生物的合成路线图，其中：i)methyl2-bromoacetate，EtMgBr，THF；ii)THF，LiAlH4；iii)4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-ol，PPh3，DTAD，THF；iv)NaBH4，THF；v)1-fluoro-4-nitrobenzene，NaH，DMF；vi)Raney-Ni，THF，H2；vii)n-BuOH。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物1)。将1000mL氯化亚砜(SOCl2)置于2000mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，缓慢滴加10mLDMF催化(20分钟滴完)，加入100g7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，100℃下搅拌3小时。反应液冰浴冷却至室温，减压浓缩至干后用1000mL二氯甲烷溶解，倾入1000mL冰水。混合液用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗3次。分出有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经乙醚洗涤得到65g(产率60％)化合物1，为浅黄色粉本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新型喹唑啉衍生物LU1509，其化学命名为N‑4‑[(4‑二甲氨基苯基)甲氧基]苯基‑7‑甲氧基‑6‑[(2‑吡咯烷‑1‑基)羟乙基]喹唑啉‑4‑胺，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。
【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其化学命名为N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺，其制备方法包括如下步骤：S1：在氮气保护下，向SOCl2中缓慢滴加DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60～100℃加热3～6小时，反应生成化合物(1)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；S2：将化合物(1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10℃以下，边搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物(2)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；S3：在氮气保护下，将化合物(2)与N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh3溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉；S4：将4-二甲氨基苯甲醛溶于四氢呋喃，0～10℃分批加入硼氢化钠，10～60℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即4-二甲氨基苯甲醇；S5：将化合物(4)溶于DMF，0～10℃分批加入NaH，10～60℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(5)，即N，N-二甲基-4-(4-硝苯基甲基)苯胺；S6：将化合物(5)溶于四氢呋喃，分批加入雷尼镍，通入氢气，20～100℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(6)，即4-[(4-二甲氨基)苯基]甲氧基苯胺；S7：将化合物(6)与化合物(3)溶于正丁醇，加三氟乙酸，在60～100℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(7)，即N-4-[(4-二...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢光明，张卓立，潘璟，
申请(专利权)人：中国人民解放军南京军区南京总医院，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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